[發明專利]一種制備亞胺培南的方法

有效

• 申請號: 201010229327.8
• 申請日: 2010-07-16
• 公開（公告）號: CN101921274A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 任鵬;陳崇洪;朱喜宗;莫聲華;歐鵬;劉少雄;李浩;黃華永;郭靖寧;張驗軍;汪小華;尚萬里
• 申請（專利權）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

1.一種制備亞胺培南的方法，包括步驟：

1)將雙環母核III經磷酰化反應得到中間體IV，不經分離直接與半胱胺鹽酸鹽反應后，加入溶劑G得到溶劑包合物VI；溶劑G選自氯代烷烴類、腈類、醇類、酯類中的一種或幾種；

2)將溶劑包合物VI與亞胺芐醚發生縮合反應，得到中間體VII，中間體VII不經分離直接進行生催化氫化反應，得到亞胺培南I；

反應路線為：

2.如權利要求1所述的方法，其中所述雙環母核III是通過以下步驟制備得到：

i)化合物4AA與中間體IX反應，得到中間體X；

ii)中間體X發生N-H卡賓插入反應，得到雙環母核III；

反應路線為：?

3.如權利要求1所述的方法，其中步驟1)在溶劑F中有機堿存在下反應，所述溶劑F選自吡咯烷酮類、酰胺類、氯代烷烴類、腈類、醇類中的一種或幾種；有機堿選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺，三乙胺，N，N-二甲氨基吡啶中的一種或幾種，反應溫度為-70～0℃。

4.如權利要求3所述的方法，其中步驟1)中的溶劑F為N-甲基吡咯烷酮與乙腈的混合溶劑；有機堿為二異丙基乙基胺；溶劑G為乙腈；反應溫度為-45～-10℃。

5.如權利要求3所述的方法，其中步驟1)中的溶劑F與雙環母核III的體積/重量比為5～20ml/g；堿與雙環母核III的摩爾比為1～4；二苯氧基磷酰氯與雙環母核III的摩爾比為1～2；半胱胺鹽酸鹽與雙環母核III的摩爾比為1～3；溶劑G與雙環母核III的體積/重量比為10～20ml/g。

6.如權利要求3所述的方法，其中步驟1)中的堿與雙環母核III的摩爾比為2～2.5；二苯氧基磷酰氯與雙環母核III的摩爾比為1～1.5；半胱胺鹽酸鹽與雙環母核III的摩爾比為1～1.5。

7.如權利要求1所述的方法，其中步驟2)在溶劑H中在堿M存在下反應，所述溶劑H選自氯代烷烴類、腈類、醇類中的一種或幾種；所述堿M選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺和三乙胺；催化氫化反應中，中間體VII不經分離直接加入溶劑I、水、有機堿J、酸K配制氫化緩沖體系，在催化劑L存在下發生反應，所述溶劑I選自醇類、酯類中的一種或幾種；有機堿J選自3，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶、?N-甲基嗎啉中的一種或幾種；酸K選自鹽酸、硫酸、醋酸中的一種或幾種；催化劑L為鈀炭或鉑炭，金屬含量為0.5～40％。

8.如權利要求6所述的方法，其中步驟2)中的溶劑H為二氯甲烷；堿M為二異丙基乙基胺；溶劑I為異丙醇；有機堿J為N-甲基嗎啉；催化劑用量與溶劑包合物VI的質量比為0.1～10；縮合反應溫度為-70～0℃；氫化溫度為0～40℃；氫化反應時間為10min～10h。

9.如權利要求6所述的方法，其中步驟2)中的溶劑H與溶劑包合物VI的體積/重量比為15～40ml/g；堿M與溶劑包合物VI的摩爾比為1～4；亞胺芐醚與溶劑包合物VI的摩爾比為1～4；溶劑I與溶劑包合物VI的體積/重量比為10～40ml/g；有機堿J與溶劑包合物VI的摩爾比為3～4；酸K的量以調節體系pH值至7.2～7.5為準。

10.如權利要求7所述的方法，其中步驟2)中的堿M與溶劑包合物VI的摩爾比為1.5～2.5；有機堿J與溶劑包合物VI的摩爾比為3。

11.如權利要求1所述的方法，其中進一步包括獲得亞胺培南一水合物晶體的步驟。?