[發明專利]一種制備亞胺培南中間體的方法

無效

• 申請號: 201010229296.6
• 申請日: 2010-07-16
• 公開（公告）號: CN101928242A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 任鵬;陳崇洪;朱喜宗;莫聲華;歐鵬;劉少雄;李浩;黃華永;郭靖寧;張驗軍;汪小華;尚萬里
• 申請（專利權）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明涉及一種化合物的工業化制備方法，尤其涉及亞胺培南的中間體化合物的制備方法。?

背景技術

亞胺培南(imipenem，I)為Merck公司研制的碳青霉烯類超廣譜β-內酰胺類抗生素，對革蘭陽性、陰性的需氧和厭氧菌均具有抗菌作用。其與有機離子運送抑制劑西司它丁鈉(cilastatin?sodium)的復合制劑(商品名：泰能)是第一種上市的碳青霉烯類β-內酰胺類抗生素。?

亞胺培南由于其優良的抗菌性能備受關注，其合成工藝報道也較多，主要有以下幾種方案：?

路線1：US4374772公開了直接通過硫霉素(II)與亞胺芐醚反應得到亞胺培南的方法，此法看似步驟簡單，但對反應條件要求很苛刻，特別是對pH的控制要求很嚴格，操作繁瑣，不利于大規模的工業生產。?

路線2：Sletzinger等(Tetrahedron?Letters，21，4221，1980)、CN200610111831報道了由碳青霉烯雙環母核III出發，磷酰化后與對硝基芐基保護的側鏈進行?縮合得到雙保護亞胺培南，然后通過催化氫化得到亞胺培南。該方法由于對硝基芐基保護的側鏈不穩定，且雙保護亞胺培南在氫化過程中極易脫去亞胺甲基基團、變為硫霉素等原因，其應用也受到限制。?

路線3：US4894450、CN02812546公開了由碳青霉烯雙環母核III出發，通過一鍋煮的方式，磷?；蠓謨刹脚c側鏈連接、然后通過氫化得到產品。這種一鍋煮的方法能夠提高每步收率，但也使氫化后雜質過多，不利于后續的純化，限制了工業化應用。?

路線4：WO2005056553在雙保護亞胺培南策略上作出改進，采用與酮生?成西夫堿的方式來保護硫霉素的氨基，得到結構式VIII的化合物，然后通過水解、亞胺甲基化、催化氫化過程得到亞胺培南。其缺點在于西夫堿的生成比較困難，收率較低，而且水解時體系pH值控制較難。?

路線5：WO2002095034公開了一種亞胺培南的工業化生產工藝，先由雙環母核III出發制得中間體VI，并以溶劑包合物形式拿到其固體；然后通過溶劑洗滌除去包合物中的溶劑，得到純的VI鹽酸鹽晶體，繼而通過與亞胺芐醚的亞胺甲基化得到保護亞胺培南鹽酸鹽VII的固體或者溶液形式。該工藝與路線3所示的一鍋法工藝對比，中間體多以固體形式析出，剔除了大部分雜質，有利于后續亞胺培南的純化。但同時多出了溶劑洗滌除去包合物中的溶劑的步驟，收率受到影響。該專利未提及后續的催化氫化工藝。?

發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種碳青霉烯類抗生素亞胺培南的中間體的制備方法，該方法操作簡便、成本低，所得中間體可以用于制備亞胺培南，具有工業化價值。?

本發明提供以下技術方案：一種亞胺培南中間體的制備方法，包括步驟：?

1)將化合物4AA與化合物IX反應，得到XI；?

2)XI不經分離直接水解得到中間體X；?

反應路線為：?

其中所述步驟是在催化劑A存在下在溶劑B中發生Refortmasty反應，所述催化劑A選自氯化鋅、溴化鋅和碘化鋅；溶劑B選自腈類、氯代烷烴類、苯類的一種或幾種；反應后加入酸和溶劑C經水解得到中間體X，其中所述酸選自無機酸或有機酸的一種或幾種；溶劑C選自甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種；反應溫度為10～40℃。優選地，催化劑A為溴化鋅；溶劑B為甲苯；溶劑C為甲醇。溶劑B選擇苯類溶劑反應后處理步驟更簡潔，中間體X?可以直接析出。溶劑C為甲醇時，所得中間體X顏色更純凈(白色)，雜質更低。?

所述4AA與化合物IX的摩爾比為0.5～1；催化劑A與化合物IX的摩爾比為0.1～1；溶劑B與化合物IX的體積/重量比(ml/g)為6～20。優選地，4AA與化合物IX的摩爾比為0.7～0.8；催化劑A與化合物IX的摩爾比為0.2～0.3；溶劑B與化合物IX的體積/重量比為8～10。?

用于水解的酸為鹽酸；酸與化合物IX的摩爾比為0.05～0.5；溶劑C與化合物IX的體積/重量比為1～2。優選地，所述酸與化合物IX的摩爾比為優選0.1～0.2；溶劑C與化合物IX的體積/重量比為0.1～0.2。?

本發明上述方法的優點在于：?

1)4AA制備X為兩步法，Refortmasty反應后，反應液不必分離可直接水解，操作簡便，提高效率，降低成本；?