[發明專利]一種烯酰胺類化合物的合成方法

無效

• 申請號: 201010229266.5
• 申請日: 2010-07-19
• 公開（公告）號: CN101875590A
• 公開（公告）日: 2010-11-03
• 發明（設計）人: 關正輝;任智卉;張志遠;楊秉勤
• 申請（專利權）人: 西北大學
• 主分類號: C07B43/06
• 分類號: C07B43/06;C07C231/10;C07C233/05;C07C233/18;C07C233/13;C07C233/06;C07C233/52;C07C233/47;C07C315/04;C07C317/28;C07D213/40;C07D307/52;C07D
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及一種烯酰胺類化合物的合成方法，特別是一種適宜于大規模生產烯酰胺類化合物的合成方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

現代制藥行業中，烯酰胺類化合物廣泛用于不對稱或者對稱氫化反應制備手性胺或者非手性胺類化合物(T.C.Nugent，M.El-Shazly，Adv.Synth.Catal.2010，352，753-819)。在有機合成中，烯酰胺也可以作為親核試劑參與碳碳鍵和碳氮鍵的形成反應(R.Matsubara，S.Kobayashi，Acc.Chem.Res.2008，41，292-301)。但是現有合成烯酰胺類化合物的技術存在反應條件苛刻、催化劑或者還原劑成本高、底物范圍有限、產率不高等缺點，不適宜大規模生產。

專利WO?99/18065、M.Burk(J.Org.Chem.，1998，63，6084)和X.Zhang(J.Org.Chem.，1999，64，1775)描述了鐵粉/醋酸酐/醋酸還原體系，還原酰化酮肟合成烯酰胺類化合物，但是化學量的鐵粉會引起反應體系中局部過熱，導致反應不能平穩進行，并且產率較低。中國專利申請CN200480038602.0描述了貴金屬(銥、銠等)存在下氫氣和酸酐還原酰化酮肟制備烯酰胺類化合物，但是大量貴金屬的使用，使得此反應成本太高。中國專利申請CN200780013686.6描述了烷基膦和酸酐還原酰化法制備烯酰胺類化合物，但是烷基膦化合物存在對空氣敏感、毒性大、反應條件苛刻等缺點。

鑒于現有制備方法的種種不足，開發出一種反應條件溫和、生產成本低、底物適用范圍廣泛且產率高的制備烯酰胺類化合物的新方法具有很強的實際應用意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、生產成本低、適用范圍廣、合成產率高的烯酰胺類化合物的制備方法。

本發明實現過程如下：

一種烯酰胺衍生物的合成方法，在Pd、Cu或Ni過渡金屬催化劑和適合還原劑存在下，式(II)肟衍生物與式(III)酰基化合物經還原酰化、異構化反應得到，

其中，

R1、R2和R3獨立的為氫原子、芳基、芳氧基、烷基、環烷基、烷氧基、雜環基、羧基、酯基、氰基、砜基、氨基甲酰基；

或者R1、R2結合成環；

或者R2、R3結合成環；

R4為氫原子、烷基或芳基；

n為1或者2，當n為1時，X為離去基團；當n為2時，X為氧原子。

所述的R1、R2和R3的C原子數≤20，R4的C原子數≤10。

本發明中，催化劑用量為式(II)肟衍生物用量的1～30mol％；式(III)化合物的用量至少為式(II)肟衍生物的1倍摩爾用量，優先選擇2～3倍摩爾用量。

本發明所述的催化劑為Pd、Cu或Ni過渡金屬單質、鹵化物或醋酸鹽，優選為鹵化亞銅鹽或醋酸亞銅，最優選的為碘化亞銅或溴化亞銅。

本發明在合適的溶劑中進行，溶劑如：甲苯、DMF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯或1，2-二氯乙烷(DCE)等。

本發明在20～150℃的溫度范圍內實施，最佳溫度范圍是80～130℃。所述還原劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、低亞硫酸鈉、硫化鈉、硫化鉀、硫磺；最好為亞硫酸氫鈉或低亞硫酸鈉，且還原劑的用量基于式(II)肟衍生物的1～3倍摩爾用量。

所述的離去基團為鹵素(如Cl、Br、I)、酸根(如碳酸根、磺酸根)。

本發明方法具有反應條件溫和、操作簡單、適用范圍廣、生產成本低、合成產率高等特點。

具體實施方式

為了更好的理解本發明，現舉例說明，但是這些實施例并不以任何方式限定本發明的范圍。

實施例1：由苯乙酮肟制備烯酰胺

向250mL圓底燒瓶中，加入苯乙酮肟(13.5g，0.1mol)，亞硫酸氫鈉(31.2g，0.3mol)，醋酸酐(20.4g，0.2mol)，碘化亞銅(1.91g，0.01mol，10mol％)和100mL1，2-二氯乙烷。在氬氣中，加熱攪拌回流20小時后冷卻至室溫，加入200mL水，用二氯甲烷(100mL)萃取三次。合并有機相，再分別用200mL氫氧化鈉溶液(20％)、飽和食鹽水洗滌，干燥，旋干得到烯酰胺粗產品(14.5g，90％)，柱層析或者重結晶得到白色烯酰胺結晶(12.6g，78％)。

結構分析