[發(fā)明專利]一種依托度酸雙層滲透泵控釋片及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010228043.7
• 申請(qǐng)日: 2010-07-16
• 公開（公告）號(hào): CN102335156A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 岳紅坤;常明;王景翔;牟微;張東紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石家莊學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K9/24
• 分類號(hào): A61K9/24;A61K31/407;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/32;A61P29/00;A61P19/06;A61P19/02;A61P19/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明公開了一種滲透泵控釋片及其制備方法。

背景技術(shù)

依托度酸是70年代中期由法國研究開發(fā)的一種吡喃糖羧酸類非甾體類抗炎藥物，具有止痛抗炎的性質(zhì)，它能降低人體血中尿酸的的水平來治療痛風(fēng)(美國專利4,633,354)，和通過降低血液中類風(fēng)濕因子來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(美國專利4,742,076)，是新一代環(huán)氧化酶高選擇性抗炎藥。其抗炎鎮(zhèn)痛作用確切、安全性高，很少發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)和腎功能損害，臨床上廣泛用于治療術(shù)后疼痛，緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎的癥狀及關(guān)節(jié)炎所引起的骨病理改變，被作為臨床推薦一線藥物。

依托度酸化學(xué)名稱為8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-b]吲哚-1-乙酸，分子式為，分子量為，結(jié)構(gòu)式如下：

依托度酸為非甾體抗炎藥。具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用。其作用機(jī)理可能是通過阻斷環(huán)氧合酶的活性，從而抑制了前列腺素(PG)的合成。

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，口服給藥吸收良好，沒有明顯的首過效應(yīng)，全身生物利用度達(dá)80％或以上。每12小時(shí)給藥在600mg以內(nèi)時(shí)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與給藥劑量成正比關(guān)系。99％以上的依托度酸與血漿蛋白結(jié)合，游離部分少于1％。單劑給藥200～600mg，在80±30分鐘內(nèi)其平均血漿峰值濃度(C_max)介于14±4～37±9mg/ml范圍內(nèi)。其平均血漿清除率為47(±16)ml/h/kg，消除半衰期(t1/2)為7.3(±4.0)小時(shí)。依托度酸經(jīng)肝臟代謝，16％的給藥劑量經(jīng)糞便排泄。通常不根據(jù)體重決定給藥劑量，但在推薦劑量下個(gè)體間血藥濃度的差異顯著，尤其在有胃腸道病變或服用影響GI吸收、蛋白結(jié)合率、損害肝腎功能的藥物者(依托度酸緩釋片說明書。北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040507.)。

普通依托度酸制劑一日三次給藥，患者經(jīng)常容易忘記服藥。一日三次服藥，原則上應(yīng)該是每8小時(shí)給藥一次，但實(shí)際很困難，白天服藥三次的間隔較短，從晚上服藥到第二天早上時(shí)間長(zhǎng)，造成清晨是血藥濃度低，使用藥的效果降低，這種給藥方案對(duì)于病人十分不方便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種依托度酸雙層滲透泵控釋片，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片基本結(jié)構(gòu)。先將藥物與適宜輔料壓制成片芯，外包一層半透性物質(zhì)膜，后用激光在膜上打一小孔。口服該藥之后胃腸道水分透過半透膜進(jìn)入片芯使藥物溶解，藥物溶解后產(chǎn)生滲透壓可透過半透膜將水分源源不斷的進(jìn)入片芯，由于半透膜內(nèi)容積的限制，藥物的近飽和濃度溶液又不斷的通過激光孔移向片外，這樣就使藥物以恒定的速率釋放到片外，從而完成藥物的釋放。

本發(fā)明公開的依托度酸雙層滲透泵控釋片是具有半透膜的雙層片，上層是有藥物和輔料組成的含藥層，下層為聚合物與滲透活性物質(zhì)組成的助推層。含藥層靠一釋藥小孔與外界相連，服用后，水分由周圍環(huán)境中進(jìn)入含藥層與依托度酸形成混合液，由釋藥孔釋出，同時(shí)助推層吸水膨脹，推動(dòng)含藥層中的依托度酸藥物恒速的釋放。

本發(fā)明公開的依托度酸雙層滲透泵控釋片具有給藥次數(shù)減少，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而且依托度酸在胃腸道內(nèi)釋藥緩慢，藥物與胃粘膜接觸的濃度小，減輕了藥物對(duì)胃腸道的刺激的優(yōu)點(diǎn)。此制劑較普通的依托度酸制劑，又具有體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；減少血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，從而減輕藥物的毒副反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性，適應(yīng)臨床用藥的需要。

更具體地，本發(fā)明公開了一種依托度酸雙層滲透泵控釋片，為具有半透膜的雙層片，上層為含依托度酸和輔料組成的含藥層，下層為聚合物與滲透活性物質(zhì)組成的助推層，其中含藥層：助推層的重量比為2∶1～3∶2，優(yōu)選2∶1，上層含藥層中的輔料為HPMC_K4M、CP_971NF、CMC-Na、PEO(聚氧乙烯)(VROH)之一，優(yōu)選PEO(聚氧乙烯)VROH，含量按重量百分比為(以下如未有特殊說明，所述百分比均為重量百分比)為30％～75％，優(yōu)選65％，；下層中聚合物為CMS-Na、CMC-Na、HPMC、HPC、CP之一或其組合，優(yōu)選CMS-Na，含量為(33.30％)，滲透活性物質(zhì)為PEO(聚氧乙烯)VROH及NaCI之一或其組合；選用一定量的聚維酮PVP，作為顆粒的粘結(jié)劑和藥物的增溶劑，加入少量Fe₂O₃作為著色劑，便于觀察上層藥物是否釋放完全；各層中還可以含有適量的潤(rùn)滑劑，潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸鎂，成膜材料主要為醋酸纖維素CA，可加入增塑劑和致孔劑PEG，膜增重量為10％～20％，優(yōu)選15％。