[發明專利]回收和循環使用L-(+)-酒石酸的方法

無效

• 申請號: 201010226475.4
• 申請日: 2010-07-14
• 公開（公告）號: CN101906032A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: 趙敏;王飛;宋輝;位青聰;吳范宏;石剛
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07C59/255
• 分類號: C07C59/255;C07C51/02;C07C229/36;C07C227/34;C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明提供一種由含L-(+)-酒石酸鹽的廢物流中回收基本上為對映體純的L-(+)-酒石酸的方法。

該方法包括將氯吡格雷合成過程中得到的含L-(+)-酒石酸廢液酸化至pH值為約6.5至7.5，加入沉降劑，得到結晶L-(+)-酒石酸鹽，在水溶液中將得到的L-(+)-酒石酸鹽與酸反應，經過過濾、濃縮、精制得到對映體純的L-(+)-酒石酸固體。

本發明也提供一種在氯吡格雷合成過程中循環使用回收的L-(+)-酒石酸的方法。

背景技術：

氯吡格雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，是法國賽諾菲圣德拉堡制藥公司研究開發的新一代血小板聚集抑制劑，主要用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。與其它抗血小板藥物相比，氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優點。氯吡格雷與阿司匹林聯用正逐漸成為心腦血管病中抗血栓治療的標準。該產品于1998年3月率先在美國上市，隨后進入歐洲、北美、澳洲、新加坡等多國市場，并于2001年8月在中國上市。

僅僅對映體純的(+)-氯吡格雷顯示出血小板凝聚的乙酯作用活性，而(-)-氯吡格雷是無活性的。而且，在兩個對映體中，無活性的(-)-氯吡格雷異構體的耐受性是(+)-氯吡格雷的四十分之一。因此，服用(+)-氯吡格雷明顯是有利的。在現有路線中通過使用L-(+)-酒石酸拆分鄰氯苯甘氨酸甲酯，得到S-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，在經過縮合環合得到(+)-氯吡格雷的工藝具有成本低，收率高的優勢。而在此過程中生成的大量含L-(+)-酒石酸的廢液不經回收直接排放至環境將導致環境的污染和成本的浪費。

因此本發明的一個目的是提供一種由氯吡格雷合成過程中回收L-(+)-酒石酸的方法。同時提供一種在氯吡格雷合成過程中循環使用回收的L-(+)-酒石酸的方法。

發明內容：

在氯吡格雷合成步驟中，使用S-鄰氯苯甘氨酸與對甲苯磺酸噻吩-2-乙酯進行縮合反應，在這個過程的后處理中產生大量的廢液，通常這一過程中的產生的廢液含有堿金屬碳酸鹽、堿金屬L-(+)-酒石酸鹽、堿金屬對甲苯磺酸鹽，而這些廢液通常被棄掉，造成大量的環境污染和成本浪費。參見流程圖1。

?????????????????????????流程圖1

顯然，在上述流程圖中，產生含有光學活性的廢液流，從廢液中回收L-(+)-酒石酸可以循環利用到上面的拆分過程中，從而降低成本。

根據本發明的方法，將產生于上述氯吡格雷中間體合成過程中的水相廢液用礦物酸酸化到pH約為6.0到8.0之間，優選6.5到7.5，更優選7.0。加入氯化鈣作為沉降劑，形成L-(+)-酒石酸鈣沉淀，干燥后以水稀釋，加入等當量的濃硫酸酸化，過濾除去硫酸鈣固體，水層濃縮以得到L-(+)-酒石酸晶體粗品，將得到的L-(+)-酒石酸粗品以甲醇精制，得到光學純度良好的L-(+)-酒石酸，重復循環利用到拆分過程。

本發明方法中用于酸化水相廢液的酸包括礦物酸如鹽酸、硝酸等，優選鹽酸，不能使用可以使鈣離子沉淀的酸。

本發明方法中用于酸化L-(+)-酒石酸鈣的酸為礦物酸，優選硫酸。

本發明方法中精制L-(+)-酒石酸適用的溶劑包括甲醇、乙醇等醇類。

一般而言，本發明方法中的反應溫度與反應速度有關，適合溫度在5到50℃之間，優選溫度在20到40℃之間，更優選35℃左右。反應時間與反應溫度有關，在25℃左右反應時間約為24hr，在35度左右反應時間約為12hr。

為了方便進一步了解本發明的精神，所提供的一下實施例僅為具體細節的說明，不局限于本發明權利要求書中的內容。HPLC表示高效液相色譜。

具體實施方式

實施例一

從含L-(+)-酒石酸的水相廢液中回收L-(+)-酒石酸鈣

取含L-(+)-酒石酸的水相廢液20ml，約含L-(+)-酒石酸0.02摩爾，以濃鹽酸酸化至pH約為6.5與7.5之間，充分攪拌后加入過量的氯化鈣固體4g，劇烈攪拌2hr，過濾烘干得到白色固體4.9g(含4個結晶水)。

使用基本相同的步驟，以稀硝酸代替濃硫酸，得到4.8g白色固體(含4個結晶水)。

實施例二

由回收的L-(+)-酒石酸鈣制備L-(+)-酒石酸固體