[發(fā)明專利]一種天然產(chǎn)物23-羥基白樺酸的半合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010224701.5
• 申請日: 2010-07-13
• 公開（公告）號: CN101880309A
• 公開（公告）日: 2010-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳曉明;徐進(jìn)宜;朱培清;姚和權(quán);李贊;孫飛
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種天然產(chǎn)物3β，23-二羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸(23-羥基白樺酸)的半合成方法。

背景技術(shù)

23-羥基白樺酸是從中藥白頭翁[Pulsatilla?chinensis(Bunge)Regel]中發(fā)現(xiàn)的五環(huán)三萜類化合物，結(jié)構(gòu)式如下：

研究發(fā)現(xiàn)，23-羥基白樺酸也具有與白樺酸相似的藥理活性，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。參見文獻(xiàn)Life?Sci.2002，72，1.；Eur.J.Pharmacol.2004，498，71.和Zhongliu?Fangzhi?Yanjiu.2007，34，911.等。

本發(fā)明人在前期已經(jīng)對23-羥基白樺酸進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和改造，取得了一定的成果，參見文獻(xiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，1475.；J.Chin.Pharm.Univ.2007，38，108.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，6966.和專利CN200610040277。

通過文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，23-羥基白樺酸的植物分布很少，含量也較低，從白頭翁中提取分離比較困難，得到的產(chǎn)品純度差。為了拓展23-羥基白樺酸的來源，我們試圖通過半合成的方法來制備獲得23-羥基白樺酸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種23-羥基白樺酸的半合成方法，為進(jìn)一步以23-羥基白樺酸為先導(dǎo)物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造，尋找廣譜抗腫瘤候選藥物提供基礎(chǔ)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的合成方法以3β-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(白樺酸)為原料，經(jīng)芐基保護(hù)得到3β-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯，再PCC氧化得到3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯，與羥胺反應(yīng)得到3-酮肟-羽扇-20(29)-烯-28-酸芐酯后，在NaPdCl₄作用下發(fā)生環(huán)鈀化反應(yīng)，得到環(huán)鈀化中間體，該中間體乙酰化后再用四乙酸鉛氧化，得到3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯，堿性脫乙酰基得3-肟基-23-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯，用TiCl₃水解得到3-羰基-23-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯，鈀碳?xì)浠玫?-羰基-23-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸，再用硼氫化鈉還原得到3β，23-二羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸。

本發(fā)明合成方法所述的3β-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯的合成，是指：以3β-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸為原料的酯化反應(yīng)，溶劑為DMF，反應(yīng)試劑為溴芐或氯芐，反應(yīng)溫度室溫，反應(yīng)時間為10小時至24小時。

本發(fā)明合成方法所述的3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯的合成，是指：以3β-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯為原料的氧化反應(yīng)，反應(yīng)溶劑可以為二氯甲烷、四氫呋喃或丙酮，反應(yīng)試劑可以為PCC或Jones試劑，反應(yīng)溫度為室溫或0℃，反應(yīng)時間為2小時至4小時。

本發(fā)明合成方法所述的3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯的合成，是指：以3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯為原料的縮合反應(yīng)，反應(yīng)溶劑可以為乙醇、四氫呋喃或吡啶，反應(yīng)試劑為氯化羥胺，反應(yīng)溫度可為溶劑回流或不高于80℃，反應(yīng)時間為2小時至4小時。

本發(fā)明合成方法所述的3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯的合成，是指：3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯在四氯鈀酸鈉的作用下發(fā)生的環(huán)鈀化反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為乙酸，反應(yīng)試劑為乙酸鈉和四氯鈀酸鈉，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為72小時；進(jìn)一步肟羥基發(fā)生乙酰化反應(yīng)，溶劑可以為二氯甲烷，反應(yīng)試劑為乙酸酐，DMAP和三乙胺，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間可為為0.5小時至1小時；再發(fā)生氧化反應(yīng)，溶劑為四氫呋喃和乙酸，反應(yīng)試劑為乙酸吡啶和四乙酸鉛，反應(yīng)溫度為-80℃至室溫，反應(yīng)時間為16小時至20小時。

本發(fā)明合成方法所述的3-肟基-23-羥基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯的合成，是指：以3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸芐酯為原料的水解反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為甲醇和四氫呋喃，反應(yīng)試劑為氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為2小時至4小時。