[發明專利]基于季戊四醇的復合脂質，制備方法及用途

有效

• 申請號: 201010224640.2
• 申請日: 2010-07-13
• 公開（公告）號: CN102329335A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 戴志飛;梁曉龍;岳秀麗
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;A61K47/24;A61K9/127
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技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及以季戊四醇為骨架、含有脂肪鏈、硅氧烷基、羧基、苯環的復合脂質，制備方法及其用途。

技術背景

自20世紀70年代以來，脂質體由于具有制備簡單，無毒性，無免疫原性反應，在體內的可降解性，并且易于實現靶向性，因此被廣泛地應用于藥物載體，它能提高和延長藥物療效，緩和毒性，避免耐藥性和改變給藥途徑。但脂質體的實際應用受到其穩定性的限制。具體表現在脂質體在儲存過程中，由于藥物滲漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原因而被破壞；進入體內后，由于血液中的白蛋白、調理素、抗體等各種物質的作用，脂質體可能發生破裂，致使包封藥物快速滲漏，很快被被一些酶類物質降解和巨噬細胞吞噬，不能到達靶向組織而有效地發揮藥物作用。因此，研制出穩定的脂質體是其作為藥物載體走向實用的前提，具有十分重要的意義。

脂質體的包封率也是其能否實用的衡量標準，目前關于改善脂質體包封率的方法很多(中國醫藥工業雜志2002，33(11)，564-568)，而通過分子間作用力或者靜電引力來提高脂質體包封率具有其顯著的優勢。其中，含有苯環結構的脂質體可以與一些帶有類似基團的藥物，如喜樹堿等，產生分子間共軛作用，從而有效地提高對藥物的包埋(Journal?of?Controlled?Release，2008，127，231-238)。而含有羧酸基團的脂質體由于表面具有豐富的游離羧酸基團，一方面便于與含有羥基或者氨基的藥物如阿霉素等發生化合作用，另一方面使脂質體在特定pH值條件下帶有豐富的負電荷，從而可以通過靜電吸引作用將一些帶正電荷的藥物有效地包埋，極大地提高包封率和載藥量。同時，表面豐富的羧酸基團還便于脂質體修飾上各種靶向分子，提高其靶向效果。

基于上述考慮，本發明人開發出了基于季戊四醇的新型復合脂質，其有兩個方面的特點，一方面是該類物質分子結構中含有-Si(OEt)₃或-Si(OCH₃)₃基團，通過水解縮合可形成穩定的Si-O-Si網絡結構，共價鍵連覆蓋于脂質體的表面，從而極大地增強其穩定性；另一方面是該類物質分子結構中含有苯環或者羧酸基團，可以通過電子共軛吸引力或者靜電吸引等作用與要包封的疏水或者親水藥物發生作用，從而提高對藥物的包封率。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有脂質制備的脂質體存在穩定性差及包封率低的缺點，而提供了基于季戊四醇的復合脂質及其制備方法。本發明的脂質可通過水解和縮合得到表面具有硅酸鹽網絡結構的相應脂質體(稱之為瓷質體)，并且在脂質體中含有苯環或者羧酸基團，可以通過電子共軛吸引力或者靜電吸引作用與要包封的疏水或者親水藥物發生作用，從而提高對藥物的包封率；制得的脂質體具有穩定性高、生物相容性好、低毒甚至無毒，且藥物包封率高、不易滲漏優點。

本發明所述的基于季戊四醇的復合脂質的結構如下：

其中，R1＝C6～18烷基，R2＝C6～18烷基，R¹，R²可以相同，也可以不同；R³＝OEt或OCH₃；a＝2或3；b＝2或3，c＝1，且當b＝0時，c＝0；X＝H，CH₃，CH₃O，鹵素，NO₂。其具體的制備路線如下所示：

本發明的基于季戊四醇的復合脂質的另一種結構式為：

其中，R¹＝C_6～18烷基，R²＝C_6～18烷基，R¹，R²可以相同，也可以不同；R³＝OEt或OCH₃；a＝2或3；b＝2或3，c＝1，且當b＝0時，c＝0；d＝2或3。其具體的制備路線如下所示：

化合物1的制備方法參照文獻(J.Am.Chem.Soc.118，8524-8530，1996)

化合物4的制備方法參照文獻(有機化學.2005，9，1049-1052)

本發明的方法具體描述如下：