[發明專利]一種制備N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]甲磺酰胺鹽酸鹽的方法

有效

• 申請號: 201010224216.8
• 申請日: 2010-07-12
• 公開（公告）號: CN102329254A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 陳宇;樊錢永;竺偉
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C311/08
• 分類號: C07C311/08;C07C303/40
• 代理公司: 上海旭誠知識產權代理有限公司 31220
• 代理人: 高為華

技術領域

本發明涉及N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(I)的制備方法。?

背景技術

索他洛爾(I)，英文名稱為Sotalol；商品名稱為施泰可，Sotacor；化學名稱為N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽，是由美國Bristol-Myers?Squibb公司開發，用于治療高血壓、心律失常、心絞痛等疾病的藥物。其于1974年在英國首次上市，1992獲美國FDA批準，現已在40多個國家出售。該藥特點是強度較弱、但半衰期長、生物利用度高，因此一直受到臨床方面的高度重視和廣泛采用。?

索他洛爾(I)的合成路線最早由Uloth等人在Journal?of?Medicinal?Chemistry，1966，80上描述：?

該路線以N-[4-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺為關鍵中間體，其與異丙胺反應后，再將羰基還原并成鹽后得到目標產物索他洛爾(I)。但是這種方法存在很多弊端。如合成關鍵中間體N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺不僅收率很低，而且要使用價格昂貴的金屬鉑化物。此外異丙胺基化反應收率非常低(27％)，目標產物也無純度數據，這都極大地限制了其工業化生產。?

而后，趙桂森等人在山東醫科大學學報，2001，35上報道了一條路線，如下式表述：?

該路線從苯胺為起始原料，先在胺基上引入甲基磺酰基，再與溴乙酰溴反應生成關鍵中間體N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺，最后在鈀碳下氫化還原羰基得到目標產物。該方法需要使用價格較貴的鈀碳以及溴乙酰溴，生產成本較高，不利于工業化生產。?

魯南制藥股份有限公司的程仁剛等人在齊魯藥事，2004，48上報道了類似的合成路線：?

此路線的主要改進在于最后一步用廉價的硼氫化鉀代替昂貴的鈀碳，使成本降低。但是仍需要使用價格較貴的溴乙酰溴，而且多步反應中間體需要進行重結晶提純，這既增加了成本，又增加了操作的復雜性，同樣不利于工業化生產。?

江蘇正大天晴藥業有限公司的唐兆成在天津化工2003，34上報道了一種類似的合成索他洛爾(I)的路線：?

這種方法以對硝基苯乙酮為原料，先將硝基還原成胺基，隨后在胺基上進行甲基磺酰化。得到的中間體發生溴代后生成關鍵中間體N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺，隨后經過胺化以及還原，最終得到目標產物。這種方法步驟較長，關鍵反應收率低，直接導致總收率較低(33.9％)。?

發明內容

本發明克服了上述現有技術的缺陷，提供了一種制備N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(索他洛爾，I)的新方法。本方法具有成本低廉、反應步驟短、操作簡單、收率高、產物純度高等優點，特別適合工業化生產。?

本發明具體包括如下步驟：苯胺與甲磺酰氯反應生成N-苯基甲磺酰胺(II)，所得到的(II)與氯乙酰氯反應生成N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)，所得到的(III)與異丙胺反應生成N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺鹽酸鹽(VI)，所得到(VI)在硼氫化鈉還原下，生成目標產物N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(索他洛爾，I)。?

本發明所涉及到的反應可以用如下的反應式來表示：?

本發明所述從苯胺與甲磺酰氯制備N-苯基甲磺酰胺(II)的反應中，苯胺與甲磺酰氯的摩爾比在1∶1～1∶5之間，反應溫度為0～50℃。?

上述的從苯胺與甲磺酰氯制備N-苯基甲磺酰胺(II)的反應是在適當的溶劑下進行的，所選用的溶劑為：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。?

上述的從苯胺與甲磺酰氯制備N-苯基甲磺酰胺(II)的反應是在適當的堿作用下進行的，所選用的堿為：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、嗎啉。?

上述從苯胺與甲磺酰氯制備化合物(II)的反應的操作過程大致如下：?

在三口瓶中將苯胺溶于適當溶劑中，加入適當堿。攪拌下，往體系中滴加甲磺酰氯，隨后在適當溫度下攪拌1-24小時。在體系中加入氫氧化鈉水溶液，萃取，除去有機相，水相中加入鹽酸水溶液，大量白色固體析出，烘干后即得化合物(II)。化合物(II)可以不經提純直接做下一步反應。?