[發明專利]含膽固醇基團的復合脂質及其中間體，制備方法與用途

有效

• 申請號: 201010222232.3
• 申請日: 2010-07-09
• 公開（公告）號: CN102311478A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 戴志飛;梁曉龍;岳秀麗
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學
• 主分類號: C07J51/00
• 分類號: C07J51/00;A61K9/127;A61K47/28;G09B23/36;G09B23/38
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技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及一類結構新穎的含膽固醇基團的復合脂質及其中間體的制備方法，以及其作為功能材料應用于藥物載體及細胞膜結構與功能研究的用途。

技術背景

自20世紀70年代以來，脂質體由于具有制備簡單，無毒性，無免疫原性反應，在體內的可降解性，并且易于實現靶向性，因此被廣泛地應用于藥物載體，它能提高和延長藥物療效，緩和毒性，避免耐藥性和改變給藥途徑。但脂質體的實際應用受到其穩定性的限制。具體表現在脂質體在儲存過程中，由于藥物滲漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原因而被破壞；進入體內后，由于血液中的白蛋白、調理素、抗體等各種物質的作用，脂質體可能發生破裂，致使包封藥物快速滲漏，很快被被一些酶類物質降解和巨噬細胞吞噬，不能到達靶向組織而有效地發揮藥物作用。因此，研制出穩定的脂質體是其作為藥物載體走向實用的前提，具有十分重要的意義。

膽固醇是細胞膜的重要組成成分之一，膽固醇的最重要的功能是調節細胞膜的物理化學性質(Yeagle?PL.Biochim?Biophys?Acta?1985，822(3-4)，267-87；Yeagle?PL.In：Yeagle?PL，editor.Biology?of?cholesterol.Boca?Raton(FL，USA)：CRC?Press，1988.p.121-146)。在細胞膜中，膽固醇與膜磷脂和鞘脂之間相互作用從而影響它們的性質。增加脂質雙層中膽固醇的含量將會擴大以及最終消除脂質雙層的凝膠液晶相轉變的協調性(Lewis?RNAH，McElhaney?RN.In：Yegle?PL，editor.The?structure?of?biological?membranes.Boca?Raton(FL，USA)：CRC?Press，1992.p.73-156；Maulik?PR，Shipley?GG.Biophys?J?1996，70，2256-2265)。在磷脂雙層中膽固醇存在一種中間狀態，當在相轉變溫度之上時降低膜的流動性，而在相轉變溫度之下時增加膜的流動性(Demel?RA，de?Kruijff?B.Biochim?Biophys?Acta?1976，457(2)，109-132)。在生物學相關的液晶狀態，膽固醇在膜中的排列相對有序，從而使得磷脂的烷基碳鏈的運動速率下降。在膜中相對有序的狀態將使膜更加致密，從而使膜的機械性能增加，滲透性能下降(Lund-Katz?S，Laboda?HM，McLean?LR，Phillips?MC.Biochemistry?1988，27(9)，3416-3423)。此外，生物體及傳統脂質體中的膽固醇一般是游離狀態，在實際研究和應用過程中，游離膽固醇往往會快速地從生物膜或者脂質體中轉移出來(Kan，C.C.；Yan，J.；Bittman，R.Biochemistry?1992，31，1866-1874；Hamilton，J.A.Curr.Opin.Lipidol.2003，14，263-271)，從而使得脂質體的穩定性下降，并導致內包藥物的滲漏。

基于以上考慮，本發明人設計合成了一類新型復合脂質，其有兩個方面的特點，一方面是該類脂質分子結構中含有-Si(OEt)₃或-Si(OCH₃)₃基團，在水溶液中能自組裝形成脂質雙層囊泡結構，而且在所形成的囊泡表面具有穩定的Si-O-Si網絡結構，共價鍵連覆蓋于脂質體的表面，從而極大地增強其穩定性和水溶性；另一方面是該類物質分子結構中共價鍵連膽固醇基團，可進一步調節脂質雙層的流動性和滲透性，同時可以防止膽固醇的流失，用于作為模型研究細胞膜的結構與功能。

發明內容

本發明的目的是提供一類含膽固醇基團的復合脂質。

本發明的另一目的是提供上述含膽固醇基團的復合脂質及其中間體的制備方法。本發明的目的還在于提供上述含膽固醇基團復合脂質的用途，該類物質可作為作為功能材料應用于藥物載體及細胞膜的結構與功能地研究。

本發明所述的含卟啉環功能基團的復合脂質的結構如下：

其中，R¹＝C_6～18烷基，R²＝C_6～18烷基，R¹，R²可以相同，也可以不同；R³＝OEt或OCH₃；a＝2或3；b＝2或3，c＝1，且當b＝0時，c＝0。

本發明的制備路線如下所示：