[發明專利]注射用阿奇霉素組合物凍干粉針

有效

• 申請號: 201010221418.7
• 申請日: 2010-07-08
• 公開（公告）號: CN101856335A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 李明華;郭中明;張明發
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7052;A61K47/04;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一種大環內酯類抗生素，更具體的說為一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針。

背景技術

阿奇霉素為15元環大環內酯類，即氮內酯類的第一個品種。其作用機制與紅霉素相同，主要與細菌核糖體的50S亞單位結合，抑制依賴于RNA的蛋白合成。本品對化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌及流感桿菌具良好抗菌作用，對葡萄球菌屬也具抗菌活性。阿奇霉素對葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌作用較紅霉素略差，對流感桿菌及卡他莫拉菌的抗菌作用較紅霉素強4～8倍及2～4倍，對少數大腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬也可具抑菌作用。阿奇霉素對消化鏈球菌屬等厭氧菌、肺炎支原體及沙眼衣原體等具良好抗微生物作用。

隨著對紅霉素衍生物的不斷開發，其系列產品得到了廣泛應用，使這一類藥物的地位得到了全新的評價。在其上游產品硫氰紅霉素產能不斷擴展的形勢下，采用半合成法生產的阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、琥乙紅霉素生產線如雨后春筍紛紛建成，已成了這一系列產品增長的亮點，阿奇霉素就是其中的佼佼者。

新一代紅霉素藥物能有效地降低原藥物的降解，藥物在體內的穩定性和藥代動力學也得到了改善，拓展了殺菌譜，同時降低了不良反應的發生率，經過廣泛的臨床，已得到醫生、患者的認可。其中的阿奇霉素以其優勢顯示出對抗全身細菌感染的獨到之處，并占據了該系列產品的主要市場。

阿奇霉素是通過阻礙細菌轉肽過程，從而抑制蛋白質的合成達到抑菌作用的，藥物對酸穩定，可廣泛分布到人體各組織器官中，而且對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、桿菌及厭氧菌均有較強的作用，藥物在血液中和組織中的濃度高、半衰期長，適用于混合性感染的治療。阿奇霉素血藥濃度為紅霉素的2～10倍，在組織中滲透深度強，為血藥濃度的12～50倍，由于給藥劑量與次數相應減少，不良反應較低，更適合于少年兒童和對青霉素藥物敏感患者使用。

近年來，全球一些地區對普通紅霉素的敏感度已逐漸降到40％，從而延誤了疾病的治愈，尤其在針對淋球菌株方面敏感率高達98.04％，比普通青霉素高1倍多，因此也推動了阿奇霉素的使用。隨著國際間交流加強，以及人文觀念的轉變，人類免疫缺陷感染及發生率較多，非淋菌性尿道炎的發病率亦隨之增高，為此，美國FDA抗感染咨詢委員會已推薦阿奇霉素用于敏感細菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織等感染，而且該藥對肺炎支原體、砂眼衣原體及梅毒螺旋體有很好的活性，由于對非復雜性淋病和衣原體尿道炎、子宮頸炎治愈率達99％以上。

阿奇霉素在我國的臨床成就得到了肯定，從而在全身抗感染用藥中占有重要的地位，目前已成為大環內酯類抗生素中的領軍品種。阿奇霉素是近年開發生產的大環內酯類抗生素，是在紅霉素化學結構上修飾后得到的一種廣譜抗生素。該品最初由南斯拉夫Sour?Pliva公司研發后在該國最先上市，美國輝瑞公司授讓了全球開發權后，將其推向全球市場。1990年9月該產品在英國上市，1991年底獲FDA批準在美國上市，商品名為Zithromax(希舒美)，該品于2005年10月專利期滿。

但是由于阿奇霉素水溶性小，無法直接制成住著制劑，因而通常以口服劑臨床使用，但口服劑生物利用度低，僅為40％作用?，F有技術中已有了將阿奇霉素制成水溶性鹽，如專利申請98124980公開了一種枸櫞酸與阿奇霉素形成的復鹽，專利03150874.X公開了一種阿奇霉素水溶性磷酸鹽的制備方法，但該鹽的pH值偏低，復溶性和穩定性仍有待改進。

為此，本發明提供了一種復溶性、穩定性良好的阿奇霉素組合物凍干粉針。

發明內容

本發明的首要發明目的在于提供一種阿奇霉素組合物凍干粉針。

本發明的第一發明目的在于提供該阿奇霉素組合物凍干粉針的制備方法。

為了實現本發明之目的，采用的技術方案為：

本發明提供了一種注射用阿奇霉素組合物凍干粉針，所述組合物由阿奇霉素、磷酸和磷酸氫二鈉溶解于注射用水后凍干而成，其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸氫二鈉的摩爾比為1∶2～2.05∶0.02～0.1，優選為1∶2.01～2.05∶0.05～0.1。

本發明的第一優選方案為：所述注射用阿奇霉素凍干粉針的主粒度為300～500nm，分布寬度為100～150nm；優選主粒度為350～450nm，分布寬度為110～135nm。

本發明還提供了該所述注射用阿奇霉素組合物凍干粉針制備方法：

(1)將阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水攪拌至全部溶解，用磷酸氫二鈉調節pH，補加注射用水至阿奇霉素的濃度為0.0068g/ml～0.008g/ml；