[發明專利]一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201010218143.1
• 申請日: 2010-07-06
• 公開（公告）號: CN101838213A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 劉均洪;吳汝林;張媛媛;王繁業;楊豐科;夏亞穆
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: C07C229/26
• 分類號: C07C229/26;C07C227/18;C07C227/42;A61K31/198;A61K9/48;A61K9/20;A61P9/12
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技術領域

本發明涉及治療高血壓的藥用化學品的制備方法和使用方法，具體地說，是一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法和使用方法。

背景技術

昆布氨酸是海帶中一種具有降壓活性的非蛋白質氨基酸（5-氨基-5-羧基戊基三甲銨）,分子式：C₉H₂₁N₂O₂，分子量：189.22，其可藥用鹽包括：（1）昆布氨酸鹽酸鹽，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·HCL，分子量：225.68；（2）昆布氨酸苯磺酸鹽，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·C₆H₆O₃S分子量：347.4；（3）昆布氨酸馬來酸鹽，分子式：C₉H₂₁N₂O₂·C₄H₄O₄，分子量：305.22；（4）昆布氨酸甲磺酸鹽分子式：C₉H₂₁N₂O₂·CH₄O₃S，分子量：285.32。

用多種動物（犬、貓、大鼠、豚鼠等）進行降壓試驗表明，昆布氨酸降壓效果確實可靠,存在明顯量效關系，對其降壓機制研究表明，褐藻氮酸的降壓作用與α和β受體無關,而與其對膽堿受體的激動有關。初步臨床驗證表明，昆布氨酸服用方便，病人易接受，降壓效果好，同時兼降膽固醇作用，一藥多用。對重要臟器無毒副作用，值得臨床推廣使用。

中國專利CN97123269.5公開了一種昆布氨酸的制備方法，具體方法是采用碳酸銅與賴氨酸發生螯合反應，形成銅離子與賴氨酸的螯合物，從而掩蔽α-氨基和羧基，甲基化試劑采用了硫酸二甲酯，解屏蔽試劑采用了硫化氫，都是有毒有害的原料，對于工業化生產和環境都不利，且得到的產品為黃色油狀固體，純度為60.7%，不能達到藥用標準。

中國專利CN200410024504.3也公開了一種N-三甲基賴氨酸清潔化的生產和應用方法，該專利將專利CN97123269.5中的碳酸銅換成了硫酸鋅，將甲基化試劑換成了環保的碳酸二甲酯，解屏蔽試劑換成了EDTA-2Na，采用一次離子交換柱對產品進行了提純，但是未給出純度數據，所以不能得出其收率。

中國專利CN200610069978.9進一步對專利CN200410024504.3的技術進行了改進，將氫氧化鈉換成了氨水，采用兩次離子交換柱對產品進行了純化，純度達到98.3%，沒有給出收率。但是，一般藥用級的產品純度應該高于98.5％。

簡單的說，昆布氨酸制備反應可分為3個環節，1、螯合反應，2、甲基化反應，3、解屏蔽反應。針對上述的反應，現有技術存在2個重大缺陷，它們降低了昆布氨酸的收率，增加產品分離純化難度：

1、在上述反應中，螯合反應是至關重要的，它直接關系到隨后的甲基化反應。如果未螯合的L-賴氨酸參與反應，必然得不到所要的產品，增加副反應，降低產品純度，增加分離純化的成本。現有的螯合技術不可能將L-賴氨酸全部與鋅或銅離子螯合，最高的螯合率約85-89％，因此，按上述3個發明的技術，必然有部分未螯合的L-賴氨酸進人下一步的甲基化反應。這顯然是現有技術難于克服的缺陷，直接影響了產品收率和產品質量。所以，必須加以改進。本發明將采用先分離純化L-賴氨酸鋅產品，然后再進行甲基化反應的技術方案來消除此技術缺陷。

2、上述兩個專利（CN200610069978.9，CN200410024504.3）采用的甲基化試劑為碳酸二甲酯，但在甲基化的過程中碳酸二甲酯不溶于水相，實際上反應是在兩相體系中完成，增加了反應的難度，反應不完全，導致一甲基化和二甲基化的產物增多。而且，為了提高反應速度，不得不提高反應溫度，從而進一步增加了副反應，降低了產品收率，增加了產品純化成本。因此，這一技術缺陷必須加以改進。

相轉移催化是20世紀70年代以來在有機合成中應用日趨廣泛的一種新的合成技術。與傳統方法相比,相轉移催化反應具有反應條件溫和、時間短、收率高等優點,已廣泛應用于各種反應中，適于工業化大規模生產。本發明將采用相轉移催化劑來克服第二個技術缺陷。