[發(fā)明專(zhuān)利]一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010218143.1
• 申請(qǐng)日: 2010-07-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101838213A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉均洪;吳汝林;張媛媛;王繁業(yè);楊豐科;夏亞穆
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 青島科技大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C229/26
• 分類(lèi)號(hào): C07C229/26;C07C227/18;C07C227/42;A61K31/198;A61K9/48;A61K9/20;A61P9/12
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1.一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法和應(yīng)用方法，用堿調(diào)pH為7.2-9，用L-賴氨酸鹽酸鹽與氯化鋅反應(yīng)制備L-賴氨酸鋅，分離純化L-賴氨酸鋅，得到純度為99-100％的L-賴氨酸鋅產(chǎn)品，用純化的L-賴氨酸鋅在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，與碳酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度6-50℃，反應(yīng)時(shí)間0.5-10小時(shí)，反應(yīng)pH為7.8-9.8，生成季銨化賴氨酸衍生物，然后加入沉淀劑或鰲合劑除去鋅離子，過(guò)濾濃縮，加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，分離得到昆布氨酸及其可藥用鹽的粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶或強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換柱精制得到純度為98.5-100％（HPLC）的昆布氨酸及其可藥用鹽產(chǎn)品，其特征在于：在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用純化的L-賴氨酸鋅與碳酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)。

2.　權(quán)利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，昆布氨酸可藥用鹽為：昆布氨酸鹽酸鹽、昆布氨酸苯磺酸鹽、昆布氨酸馬來(lái)酸鹽、昆布氨酸甲磺酸鹽。

3.權(quán)利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的堿為氨水，NaOH,三乙胺,三丁胺和三辛胺；所述的有機(jī)溶劑為乙醇，丙酮。

4.　權(quán)利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽、季膦鹽、叔胺，包括三丁基芐基氯化銨，四丁基溴化銨，四乙基碘化銨，芐基三乙基氯化銨，四丁基溴化銨,四丁基氯化銨，四丁基硫酸氫銨，三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨，十四烷基三甲基氯化銨，四丁基溴化銨,十六烷基三甲基溴化銨,四乙基碘化銨,十二烷基二甲基芐基氯化銨，芐基三苯基氯化鏻，三乙胺,三丁胺,三辛胺；這些相轉(zhuǎn)移催化劑的加入量為所用L-賴氨酸鋅的0.2-1％（質(zhì)量）。

5.　權(quán)利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑還可為聚乙二醇、聚醚、乙醇、聚乙烯醇(PVA)、環(huán)糊精，聚乙二醇包括PEG400，PEG600，PEG2400、PEG2600、PEG4000，PEG6000，PEG20021000；聚醚包括聚乙二醇二烷基醚；這些相轉(zhuǎn)移催化劑的加入量為所用L-賴氨酸鋅的2-10％（質(zhì)量）。

6.　權(quán)利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的L-賴氨酸鋅制備及純化方法為：在反應(yīng)釜中用去離子水溶解L一賴氨酸鹽酸鹽，加熱至60-80℃，用堿調(diào)節(jié)pH值為7.2-8.3；攪拌下滴加氯化鋅溶液，使L-賴氨酸與氯化鋅的摩爾比＝2：1；反應(yīng)70-120分鐘，于76-85℃趁熱抽濾，濾液加熱濃縮至有晶膜出現(xiàn)，冷卻，養(yǎng)晶2-24小時(shí)，抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌2次，重結(jié)晶1-2次，得到純化的L一賴氨酸鋅螯合物，直接用于甲基化反應(yīng)；所得L一賴氨酸鋅產(chǎn)品相對(duì)于L-賴氨酸的摩爾收率為85-89％，L-賴氨酸鋅產(chǎn)品的純度為99-100％。

7.　權(quán)利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，昆布氨酸及其可藥用鹽粗品的精制步驟如下：用60-80℃的去離子水溶解昆布氨酸及其可藥用鹽粗品，加入活性炭，升溫至75-85℃，趁熱過(guò)濾，濾液加入乙醇，直至出現(xiàn)晶膜，冷卻，養(yǎng)晶2-24小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌1-2次，同法再重結(jié)晶1-2次，真空干燥，得到白色的昆布氨酸及其可藥用鹽產(chǎn)品，純度為98.5-100%（HPLC）；也可采用強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換柱精制昆布氨酸及其可藥用鹽，所用樹(shù)酯為：YZHOU，YZ003FD，D001,C150，001×7，001×4,C100×10。

8.　權(quán)利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的應(yīng)用方法，其特征在于，在制備治療輕、中高血壓的藥物中的應(yīng)用方法是：每片昆布氨酸及其可藥用鹽片或膠囊內(nèi)含昆布氨酸及其可藥用鹽0.1-0.2g（按昆布氨酸計(jì)）；在制備治療重度高血壓的昆布氨酸及其可藥用鹽片或膠囊內(nèi)含昆布氨酸及其可藥用鹽0.2-0.3g（按昆布氨酸計(jì)）；在昆布氨酸及可藥用鹽片劑或膠囊中，昆布氨酸及可藥用鹽占總質(zhì)量的20-35％，其余為制劑輔料。