[發(fā)明專利]一種帕尼培南側(cè)鏈的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010218032.0
• 申請日: 2010-07-02
• 公開（公告）號: CN101880256A
• 公開（公告）日: 2010-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任鵬;郭靖寧;朱喜宗;汪小華
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 北京律誠同業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

1.一種帕尼培南側(cè)鏈S-3-巰基-1-(N-對硝基芐氧羰基乙酰亞胺基)吡咯烷(II)的制備方法，包括以下步驟：

1)式(VIII)化合物在溶劑中與硫代試劑發(fā)生硫代乙酰化反應(yīng)生成中間體(IX)粗品，不經(jīng)提純直接用于下步反應(yīng)；

2)中間體(IX)粗品在無機(jī)堿存在下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物(II)；反應(yīng)路線為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述式(VIII)化合物是通過以下步驟制備得到：

a)將式(X)化合物在脫羧試劑存在下脫羧得到式(III)化合物的水溶液；

b)將式(IV)化合物與式(V)化合物在堿的存在下反應(yīng)得到中間體(XI)；

c)使步驟b)制備的中間體(XI)在堿性條件下與步驟1)制備的式(III)化合物的水溶液反應(yīng)生成中間體(VII)；

d)使中間體(VII)磺酰化得到式(VIII)化合物；

反應(yīng)路線如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟1)中將式(VIII)化合物在溶劑H和溶劑I中形成混合溶液，升溫，加入硫代乙酰化試劑，反應(yīng)完畢后，經(jīng)水洗濃縮至干，得到中間體(IX)的粗品油狀物；其中溶劑H選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮和N-乙基吡咯烷酮；溶劑I為苯類有機(jī)溶劑；硫代乙酰化試劑選自硫代乙酸、硫代乙酸鉀和硫代乙酸鈉。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中反應(yīng)溫度為40～100℃；反應(yīng)時(shí)間為2～10小時(shí)；硫代乙酰化試劑與式(VIII)化合物的摩爾比為1～2，溶劑I與式(VIII)化合物的體積/重量比為8～20ml/g。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟2)中將式(IX)化合物的粗品油狀物溶解在溶劑J中，往其中加入堿水溶液，反應(yīng)完全后加入酸水溶液，濃縮至干，加入溶劑K重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)品式(II)化合物；其中所述溶劑J選自醇類溶劑或乙腈；所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉；所述酸為鹽酸、硫酸或醋酸；所述溶劑K選自脂類，苯類和鹵代烷烴類溶劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中反應(yīng)溫度為-40～40℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘～10小時(shí)，堿與式(IX)化合物的摩爾比為1～4；溶劑J與式(IX)化合物的體積/重量比為20～100ml/g，溶劑K與式(IX)化合物的體積/重量比為1～10ml/g。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中溶劑H為N，N-二甲基甲酰胺，溶劑H與化合物(VIII)的體積/重量比為3～8ml/g。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中溶劑H與化合物(VIII)的體積/重量比為4ml/g。