[發明專利]一種帕尼培南側鏈的制備方法

有效

• 申請號: 201010218032.0
• 申請日: 2010-07-02
• 公開（公告）號: CN101880256A
• 公開（公告）日: 2010-11-10
• 發明（設計）人: 任鵬;郭靖寧;朱喜宗;汪小華
• 申請（專利權）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種涉及帕尼培南側鏈(Panipenem?Side?Chain)的制備方法。

背景技術

帕尼培南(panipenem，RS533，I)是一種具有廣譜抗菌活性的碳青霉烯類抗生素，抗菌作用強度與亞胺培南(imipenem)相當，對包括金黃色葡萄球菌的革蘭氏陽性菌和包括綠膿桿菌的革蘭氏陰性菌所致的小鼠腹腔內感染，以及金黃色葡萄球菌、大腸菌、綠膿桿菌所致的大鼠實驗性感染顯示出廣泛良好的療效。其與有機離子運送抑制劑貝它米隆(betamipron)的復合制劑于1994年在日本上市。

化合物II，化學名S-3-巰基-1-(N-對硝基芐氧羰基乙酰亞胺基)吡咯烷，是合成帕尼培南的重要側鏈中間體，其合成路線已有報道。

其中，US?RE.34960公開了一種由R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(III)出發，與1-甲基亞胺乙基醚鹽酸鹽(IV)和氯甲酸對硝基芐酯(V)依次反應生成中間體R-3-羥基-1-(N-對硝基芐氧羰基乙酰亞胺基)吡咯烷(VII)后，通過三步反應將羥基轉化為巰基，從而得到化合物II的方法。具體路線如下：

上述反應步驟存在幾個問題。首先是在VII的合成中，吡咯烷母環參與了兩步反應，即R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(III)首先在堿性條件下與IV反應生成中間體VI，然后再利用V來保護亞胺基，得到中間體VII。由于R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(III)價格較高，因此該方法的一個不利之處在于原料III的損耗較大，對成本控制造成影響，而且VII的合成中采用了二氯甲烷和乙醇兩種溶劑，尤其是前者對環境人體影響較大，不夠經濟環保；其次，(IX)容易成油狀物，提純困難；并且，最后一步水解過程采用的甲醇鈉-甲醇體系由于甲醇鈉質量的不穩定性會導致反應難以重現，批與批之間的收率、產品質量會差異較大，不利于工業化。

Shibata等則首先將L-羥脯氨酸在過氧化物存在下脫羧后酸化得到R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(III)，然后通過與前述方法類似的途徑得到化合物II(T.Shibata等，Heterocycles，1986，24，1331)；Hashimoto等則采用2-環己酮烯作為脫羧催化劑來合成R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(III)(M.Hashimoto等，Chemistry?Letters，1986，893)。具體路線如下：

上述反應步驟中，除了前面提到的問題之外，R-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽在制備過程中極易吸水，給后處理和下一步反應帶來困難，對工業化操作產生影響。

因此，有必要對現有的帕尼培南側鏈的制備方法進行改進，以克服現有技術中存在的一個或多個問題。

發明內容

為了彌補現有工藝的不足，使之更具有工業化價值，本發明提供了一種制備帕尼培南側鏈(II)的新方法。

本發明通過以下技術方案實現：

帕尼培南側鏈S-3-巰基-1-(N-對硝基芐氧羰基乙酰亞胺基)吡咯烷(II)的制備方法，可包括以下步驟：

1)式(VIII)化合物在溶劑中與硫代試劑發生硫代乙酰化反應生成中間體(IX)粗品，不經提純直接用于下步反應；

2)中間體(IX)粗品在無機堿存在下進行水解反應，得到最終產物(II)；反應路線為：

其中，所述式(VIII)化合物可通過商業途徑購買得到，或者可通過以下步驟制備得到：

a)將式(X)化合物在脫羧試劑存在下脫羧得到式(III)化合物的水溶液；

b)將式(IV)化合物與式(V)化合物在堿的存在下反應得到中間體(XI)；

c)使步驟b)制備的中間體(XI)在堿性條件下與步驟1)制備的式(III)化合物的水溶液反應生成中間體(VII)；

d)使中間體(VII)磺酰化得到式(VIII)化合物；

反應路線如下：

本發明的優選實施方案中，通過以下步驟制備：

所述步驟1)中，將(VIII)在溶劑H和溶劑I中的混合溶液，升溫至一定溫度，加入硫代乙酰化試劑，反應完畢后，經水洗濃縮至干，得到中間體(IX)的粗品油狀物。

上述步驟1)中，溶劑H可選高沸點有機溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等，優選N，N-二甲基甲酰胺；

上述步驟1)中，溶劑I可選苯類有機溶劑，如苯、甲苯等，優選甲苯。

上述步驟1)中，溫度范圍可在40～100℃之間，優選68～75℃。