[發明專利]一種多拉司瓊異構體或其鹽及其制備方法和其應用

有效

• 申請號: 201010216169.2
• 申請日: 2010-07-02
• 公開（公告）號: CN102180878A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 高建;李有章
• 申請（專利權）人: 成都新恒創藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/18
• 分類號: C07D471/18;C07D451/14
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技術領域

本發明屬于藥物合成領域，尤其涉及多拉司瓊異構體或其鹽及其制備方法和其應用。

背景技術

近年來，止吐藥的市場銷售量呈現逐年遞增，在消化系統用藥中的市場占有量僅次于抗潰瘍藥而位居第二位。

多拉司瓊及其鹽是一種強效、高度選擇性的5-HT₃受體拮抗劑，臨床上用于防治腫瘤患者在化療過程中以及用于防治患者在婦科手術與外科手術后所產生的惡心嘔吐，且其不良反應輕微。具體而言，多拉司瓊及其鹽在臨床上的治療應用主要包括：1)預防初治和復治催吐腫瘤化療(包括高劑量順鉑)有關的惡心嘔吐，強力抑制順鉑、阿霉素、環磷酰胺等所引起的惡心嘔吐；2)預防手術后惡心和嘔吐，如用于必須避免手術后惡心嘔吐即使其發生率低的患者；3)治療手術后惡心與嘔吐，如婦科手術與外科手術后所致惡心與嘔吐。多拉司瓊及其鹽的上市劑型包括口服制劑和注射劑等，其中，甲磺酸多拉司瓊最為常用。

歐洲專利EP0329902公開了甲磺酸多拉司瓊的合成路線(參見圖5)，其中，R₄選自甲基或乙基，化合物(18)中8位的羥基為直立鍵(axial)構型，但在合成過程中可能產生平伏鍵(equatorial)構型的異構體(7)，進而導致合成的多拉司瓊中可能存在其平伏鍵(equatorial)構型的異構體(又稱“多拉司瓊異構體”)(2)，即外-八氫-3-氧-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-8-基-1H-吲哚-3-羧酸酯(Exo-Octahydro-3-oxo-2，6-methano-2H-quinolizin-8-yl?1H-indole-3-carboxylate)。截止目前為止，未見有關多拉司瓊異構體的制備、確認及其生物活性的研究報道。為此，如何有效地合成并確認多拉司瓊異構體及其鹽以及研究其生物活性成為迫切需要解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種多拉司瓊異構體或其鹽，分別具有式2(即多拉司瓊異構體)與式5(即多拉司瓊異構體的鹽)所示的結構：

其中，所述的酸(Acid)選自鹽酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸的任一種或其組合。

本發明的另一目的在于提供一種多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，將外-六氫-8-羥基-2.6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其鹽(式1)在溶劑中發生酯化、成鹽反應，即得，其中，所述溶劑選自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氯化碳、異丙醚、二甲苯、吡啶的任一種或其組合，優選為水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、異丙醇的任一種或其組合，更優選為水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、異丙醇、二氯甲烷的任一種或其組合，所述酯化反應是指外-六氫-8-羥基-2.6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其鹽在溶劑中并在輔助試劑的協助下與3-吲哚甲酸發生酯化反應制得多拉司瓊異構體或其鹽，所述輔助試劑選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、四氟硼酸銀、四氟硼酸、苯甲酸、草酰氯、氯化亞砜、氧氯化磷的任一種或其組合，所述成鹽反應是指多拉司瓊異構體與酸反應制得其鹽，所述的酸選自鹽酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸的任一種或其組合。

在本發明的優選技術方案，所述外-六氫-8-羥基-2.6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮(式1)的制備方法包括下述步驟，

1)以(6)為原料，經還原制得(7)；

2)(7)經羥基保護制得(8)；

3)(8)經Dieckmann縮合、水解脫羧制得(1)，

其中，R1，R2選自甲基、乙基的任一種，R3選自的任一種。

在本發明的優選技術方案，1)步所述還原反應是指(6)與還原劑在溶劑中發生還原反應制得(7)，所述溶劑選自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氯化碳、異丙醚、二甲苯、吡啶的任一種或其組合，優選為水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、異丙醇的任一種或其組合，更優選為水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、異丙醇、二氯甲烷的任一種或其組合，所述還原劑選自硼氫化鈉、氫氣的任一種。

本發明的優選技術方案中，當以氫氣為還原劑時，所用還原催化劑選自鈀碳或蘭尼鎳的任一種。