[發明專利]一種多拉司瓊異構體或其鹽及其制備方法和其應用

有效

• 申請號: 201010216169.2
• 申請日: 2010-07-02
• 公開（公告）號: CN102180878A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 高建;李有章
• 申請（專利權）人: 成都新恒創藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/18
• 分類號: C07D471/18;C07D451/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種具有下式結構的多拉司瓊異構體或其鹽：

其中，所述的酸選自鹽酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸的任一種或其組合。

2.一種權利要求1所述的多拉司瓊異構體或其鹽的制備方法，其特征在于，將外-六氫-8-羥基-2.6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其鹽在溶劑中發生酯化、成鹽反應，即得，其中，所述溶劑選自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氯化碳、異丙醚、二甲苯、吡啶的任一種或其組合，優選為水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、異丙醇的任一種或其組合，更優選為水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、異丙醇、二氯甲烷的任一種或其組合，所述酯化反應是指外-六氫-8-羥基-2.6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其鹽在溶劑中并在輔助試劑的協助下與3-吲哚甲酸發生酯化反應制得多拉司瓊異構體或其鹽，所述輔助試劑選自鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、四氟硼酸銀、四氟硼酸、苯甲酸、草酰氯、氯化亞砜、氧氯化磷的任一種或其組合，所述成鹽反應是指多拉司瓊異構體與酸反應制得其鹽，所述的酸選自鹽酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸的任一種或其組合。

3.根據權利要求2所述的制備方法，所述外-六氫-8-羥基-2.6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮的制備方法包括下述步驟，

1)以(6)為原料，經還原制得(7)；

2)(7)經羥基保護制得(8)；

3)(8)經Dieckmann縮合、水解脫羧制得(1)；或者

1)以(6)為原料，經還原制得(9)；

2)(9)經Mitsunobu酯化制得(10)；

3)(10)經水解制得(7)；

4)(7)經羥基保護制得(8)；

5)(8)經Dieckmann縮合、水解脫羧制得(1)，

其中，R1，R2選自甲基、乙基的任一種；R3選自的任一種；R4選自的任一種。

4.根據權利要求3所述的制備方法，所述還原反應是指(6)與還原劑在溶劑中發生還原反應制得(7)或者(9)，所述溶劑選自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氯化碳、異丙醚、二甲苯、吡啶的任一種或其組合，優選為水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、異丙醇的任一種或其組合，更優選為水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、異丙醇、二氯甲烷的任一種或其組合，所述還原劑選自硼氫化鈉、氫氣的任一種，其中，R1，R2選自甲基、乙基的任一種。

5.根據權利要求4所述的制備方法，當以氫氣為還原劑時，所用還原催化劑選自鈀碳或蘭尼鎳的任一種。

6.根據權利要求3所述的制備方法，所述羥基保護反應是指(7)與羥基保護試劑在溶劑中發生羥基保護反應制得(8)，所述溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、丁酮、二甲亞砜、四氯化碳、異丙醚、二甲苯、吡啶的任一種或其組合，優選為乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、三氯甲烷的任一種或其組合，所述羥基保護劑選自3，4-二氫吡喃、乙烯基乙醚的任一種，其中，R1，R2選自甲基、乙基的任一種。

7.根據權利要求3所述的制備方法，所述Dieckmann縮合、水解脫羧反應是指(8)在溶劑中與堿反應后，再與酸進行水解脫羧反應制得(1)，所述溶劑選自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氯化碳、異丙醚、二甲苯、吡啶的任一種或其組合，優選為水、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜的任一種或其組合，所述的堿選自叔丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀的任一種或其組合，所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸的任一種或其組合，其中，R1，R2選自甲基、乙基的任一種；R3選自的任一種。