[發(fā)明專利]一種不帶電兩親性殼聚糖納米藥物載體及其制備和應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010213696.8
• 申請日: 2010-06-30
• 公開（公告）號: CN102309761A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬小軍;周火飛;劉袖洞
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K9/14;A61K31/337;C08B37/08;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及親油性藥物納米載體的制備以及藥物的裝載，具體來講是一種在超聲條件結(jié)合透析通過分子自組裝制備表面親水、內(nèi)部親油的納米顆粒以及將油性抗腫瘤藥物裝載于內(nèi)部親油核中的方法。

背景技術(shù)

親水和親油片段組成的兩親性高分子在水溶液中通過分子自組裝原理形成納米膠束。由于該膠束表面親水，內(nèi)部親油，因此這種膠束在藥物載送與控釋領(lǐng)域具有很多的優(yōu)點，如，提高親油性藥物在溶液中的溶解度、避免易降解藥物在未達到作用靶點的過程中發(fā)生降解、提高藥物的生物利用度、延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間、改善藥物在生物體內(nèi)的分布，同時還可以通過對膠束表面進行簡單的修飾，使其靶向進入疾病細胞減少藥物在使用時對正常組織的副作用(Science，2004，303，1818-1822)。因此，在過去的幾年中，利用兩親性高分子制備的納米膠束被認為一種非常有前景的應用于脂溶性藥物、多肽、蛋白質(zhì)、DNA等生物活性分子運輸與控釋的載體。考慮到兩親性高分子在制備過程中的成本、操作的簡便可控性以及使用過程中的生物相容性等制備和臨床應用因素，近年來，越來越多的研究趨向于利用天然的生物材料(如多糖)制備可生物降解，生物相容性好的兩親性高分子聚合物(Bioconjugate??chemistry，10.1021/bc070052e，Biomacromolecules，10.1021/bm7009587)。

殼聚糖是由氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖組成的多糖，它具有較好生物相容性、可生物降解以及毒性低等特點，已經(jīng)被廣泛用作組織工程支架、創(chuàng)傷敷料、止血材料等。同時由于其分子鏈中存在大量的氨基，并且在一定的條件下帶正電的性質(zhì)，已經(jīng)應用于多肽、蛋白性、DNA和RNA等生物大分子藥物載體的研究(Chemical?Review，2004，104，6017-6084)。同樣由于殼聚糖鏈中大量氨基的存在，對殼聚糖進行化學修飾顯得尤為容易，故可在殼聚糖鏈上接枝親油性小分子從而形成兩親性殼聚糖衍生物，并通過分子自組裝原理在水溶液中制備納米膠束。目前，制備兩親性殼聚糖高分子主要集中于以下兩種方法，一是直接利用C8-C22的脂肪酸或者脂肪醇羧基化產(chǎn)物上的羧基，與殼聚糖上的氨基進行酰胺化反應接枝親油性小分子(中國專利：CN1883708)；另外一種方法是利用C8-C22鹵代烷烴或者C8-C22的醛分子分別與殼聚糖上的氨基進行親核取代或者希夫堿反應并還原從而達到對殼聚糖上的氨基烷基化(中國專利：CN1839805)。以上兩種方法，前者操作更簡單。但是專利(中國專利：CN1883708)中僅僅局限于：在分子量為1.5-51KDa的殼聚糖鏈上接枝C8-C22的脂肪酸。低分子量殼聚糖降解較快，制備的藥物載體存在著藥的突釋現(xiàn)象，不利于實驗藥物較長時間的控釋。由于其專利中用到的脂肪酸是柔性直鏈，聚合物膠束經(jīng)稀釋后穩(wěn)定性差，因此為了提高其穩(wěn)定性，需要在納米膠束表面用雙功能性的小分子進行表面化學修飾，通過聚合物膠團表面的分子間的化學鍵架橋，以改善聚合物膠團的穩(wěn)定性。而且，已有的研究表明，由于殼聚糖本身需要在酸性(pH＜6.5)條件下才能溶解，并且人的生理條件下血液的pH值為中性，因此在殼聚糖上面只拉桿親油性小分子制備得到的兩親性藥物載體材料由于中性條件下會沉淀很難在臨床上應用。本發(fā)明試圖采用一種碳原子數(shù)更多的脂肪酸與殼聚糖(15KDa-100KDa)通過酰胺化反應形成兩親性殼聚糖衍生物，隨后在此兩親性殼聚糖衍生物上接枝季胺鹽型親水性小分縮水甘油，從而制備具備廣泛pH值下易溶的兩親性殼聚糖衍生物，并且用親油性抗腫瘤小分子紫杉醇為模型藥物通過超聲透析法考察其裝載和釋放。脫氧膽汁酸是體內(nèi)本身就存在的一種重要的C24膽汁酸化合物，它具備無毒、生物相容性好以及可生物降解等特點。并且它是由幾個環(huán)組成的具有剛性結(jié)構(gòu)的脂肪酸，因此相對于常規(guī)的柔性鏈狀C8-C22的脂肪酸而言，在殼聚糖鏈上有相同的接枝率時，形成的納米膠束更加穩(wěn)定，當然就避免了用雙功能性的小分子對殼聚糖納米膠束表面進行進一步化學修飾了，而在此基礎(chǔ)上接枝親水性小分子提高了兩親性殼聚糖衍生物的水溶性，從而大大增加了不同分子量殼聚糖的應用范圍，同時制備工藝變簡單，易于操作以及工業(yè)化生產(chǎn)。故本發(fā)明采用脫氧膽汁酸，殼聚糖和失水甘油基三甲基氯化銨接枝制備一種生物相容性好、可生物降解、穩(wěn)定性的納米藥物載體裝載親油性抗腫瘤小分子紫杉醇，并考察其釋放。結(jié)果意味這種材料可能有廣闊的市場前景和潛在的腫瘤臨床治療價值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種不帶電兩親性殼聚糖納米藥物載體及其制備和應用，其為一種新型的兩親性殼聚糖衍生物，該物質(zhì)在超聲條件下，通過分子自組裝原理，可快速形成殼聚糖納米膠束并且用該膠束裝載抗腫瘤藥物紫杉醇。