[發(fā)明專利]促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素腸溶膠囊

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010213107.6
• 申請(qǐng)日: 2010-06-30
• 公開（公告）號(hào): CN101869701A
• 公開（公告）日: 2010-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周天瓊;周正兵;俞保彬;高留根
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州華津藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/27
• 分類號(hào): A61K38/27;A61K9/48;A61P1/16
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 朱建新;逯長(zhǎng)明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素，尤其是促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素的腸溶膠囊，及其制備工藝和用途。

背景技術(shù)

重型病毒性肝炎病理學(xué)認(rèn)為，重型肝炎指在急劇而廣泛的肝細(xì)胞變性、壞死及高度肝功能損害的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以肝性腦病為主要表現(xiàn)的肝炎。目前認(rèn)為病毒蛋白及其變異、宿主CTL反應(yīng)、巨噬細(xì)胞、多種細(xì)胞因子、肝細(xì)胞凋亡、凝血系統(tǒng)因素是引起重型肝炎的分子機(jī)制。肝炎病毒在一定條件下引起宿主免疫反應(yīng)異常，使肝細(xì)胞大量壞死和嚴(yán)重變性，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞功能的衰竭，由此引起的內(nèi)毒素血癥，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損害，使肝衰竭更為嚴(yán)重，成為后階段的重要致病因素。

促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素(HGF)治療理論認(rèn)為：促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素具有特異刺激肝細(xì)胞合成增加，有絲分裂加速，使肝細(xì)胞再生能力增強(qiáng)，肝臟功能和臨床癥狀得到恢復(fù)和改善，以及激發(fā)機(jī)體的免疫狀態(tài)等作用。其具體機(jī)理包括：1.刺激肝細(xì)胞的合成，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生；2.抑制腫瘤壞死因子的活性，促進(jìn)各種肝炎，尤其是重癥肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎患者的康復(fù)；3.增強(qiáng)枯否氏細(xì)胞功能，從而增強(qiáng)人的免疫力；4.對(duì)肝細(xì)胞膜起保護(hù)作用，使肝損傷得到有效恢復(fù)；5.具有抗纖維化作用，抑制肝臟纖維化。臨床實(shí)驗(yàn)也證明在一般治療基礎(chǔ)上采用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素輔助治療具有明顯療效。

目前市場(chǎng)上促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素常用的劑型為注射劑和顆粒劑，但這兩種劑型分別存在各自的缺點(diǎn)：

注射劑在臨床上應(yīng)用多年，具有良好的治療效果，但其缺點(diǎn)也是顯而易見：1.靜脈注射使用注射器衛(wèi)生要求高時(shí)，不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，且需要在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下使用，對(duì)醫(yī)療條件落后的地區(qū)應(yīng)用困難；2.每天的靜脈注射給患者帶來了無盡的痛苦以及生活的不便，在我國，肝病人數(shù)眾多，相當(dāng)一部分在家接受長(zhǎng)期治療，注射劑型使用不便，對(duì)于不同類型的病人已有一定的局限性；3.價(jià)格較高(約2268～3427元/療程，4～6周一療程計(jì))。

顆粒劑使用安全，方便。其缺點(diǎn)在于：1.須溫水溶化后沖服，過熱會(huì)影響其中的多肽活性，影響藥效；2.顆粒劑是以溶液形態(tài)通過胃部，活性物質(zhì)易被胃液中胃酸、胃酶酶解而降低活性，藥理作用由此受到影響，大大削弱治療效果；3.由于以上原因，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，顆粒劑口服后生物利用度僅4.8％，使其用藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于注射劑，療程周期延長(zhǎng)，相對(duì)價(jià)格大大提高；4.病人服用時(shí)難以忍受藥物溶解產(chǎn)生的腥味，極易引發(fā)惡心、嘔吐現(xiàn)象，因此顆粒劑的使用受到很大的限制，盡管該劑型上市多年卻始終未能打開市場(chǎng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)以上劑型的不足，提出一種促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素腸溶膠囊，其活性高，副作用小。同時(shí)還提出了該腸溶膠囊的制備工藝，以及其用途。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：一種促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素腸溶膠囊，由促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素和藥學(xué)上可接受的腸溶膠囊輔料組成。

由于促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素在胃內(nèi)極其不穩(wěn)定，生物活性會(huì)降低至原來的三分之一左右，而在小腸中生物活性基本保持不變。本發(fā)明促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素腸溶膠囊，經(jīng)口服后，通常須進(jìn)入小腸后才得以崩解，其中的藥效成分經(jīng)十二指腸吸收，直接進(jìn)入門靜脈，發(fā)揮全身藥效。這就避免了胃酸、胃酶對(duì)活性成分的破壞，也減少了應(yīng)用注射劑帶來的諸多不便和安全隱患。

本發(fā)明的另一目的，還提供了上述腸溶膠囊的制備工藝，包括以下步驟：

a、取促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素溶液，濃度為15～30mg/ml；

b、將步驟a的水溶液通過凝膠色譜層析柱，收集活性刺激指數(shù)大于4.5峰的洗脫液；

c、將步驟b收集的洗脫液濃縮、冷凍干燥；

d、將步驟c制得的促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素干粉，與藥學(xué)上可接受的腸溶膠囊輔料，制成促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素腸溶膠囊。

所述凝膠色譜層析柱層析過程為：

i、裝柱：將凝膠在純水中浸泡24小時(shí)以上，水洗濾干后，將溶脹的凝膠與水按體積比3∶1混合，經(jīng)超聲波脫氣后濕態(tài)裝柱；裝柱要求無氣泡、無裂紋、填料分布均勻；柱的徑高比為1～5∶20，用3～5個(gè)柱體積純水平衡層析柱；

ii、系統(tǒng)連接：將裝好的層析柱下端出液口與紫外檢測(cè)器進(jìn)口連接；層析柱上端進(jìn)液口與泵系統(tǒng)連接；

iii、加樣：取促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素溶液小心加于該層析柱的上表面，上樣體積為柱床體積的2％～25％；打開柱下端出口，使促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素溶液進(jìn)入凝膠內(nèi)；

iv、洗脫：在層析柱的上表面上加入水，保持液位高度為3～4cm，調(diào)節(jié)洗脫速度為30ml/min；

v、收集：在214nm紫外檢測(cè)器下在線監(jiān)測(cè)，分段收集活性刺激指數(shù)大于4.5峰的洗脫液。

本發(fā)明最后還提供了上述腸溶膠囊在制備治療肝臟疾病的藥物中的用途。