[發明專利]頭孢孟多酯鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201010212928.8
• 申請日: 2010-06-28
• 公開（公告）號: CN101880290A
• 公開（公告）日: 2010-11-10
• 發明（設計）人: 劉全國
• 申請（專利權）人: 海南新中正制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及原料藥物制備領域，具體涉及一種頭孢孟多酯鈉的制備方法。

背景技術

頭孢孟多酯鈉，化學名稱為：7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺基)-8-氧代-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽或7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子式：C₁₉H₁₇N₆NaO₆S₂，分子量：512.50，CAS號：42540-40-9，化學結構式如下：

目前，已有較多頭孢孟多酯鈉制劑。例如，美國Eli?Lilly公司開發的孢菌素類衍生物的注射劑：注射用頭孢孟多酯鈉。1983年9月鹽野義制藥在日本取得商品名為kefdole的頭孢羥唑鈉制劑的批準。國產注射用羥芐四唑頭孢菌素，商品名為頭孢孟多鈉于1979年由上海第三制藥廠仿制成功，以其甲酯鈉(Cafamandole?nafate)作為臨床制劑。

頭孢孟多酯鈉是第二代供注射用的頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，對β-內酰胺酶穩定性高，血藥濃度高，半衰期短，組織分布廣，尤其在腎和膽汁中濃度高，毒性低，副作用小，蛋白結合率為78％。臨床用于由敏感菌所致的敗血病以及下呼吸道、肝膽系統、腹膜、泌尿系統及皮膚軟組織感染等。頭孢孟多酯鈉的作用機制為：頭孢孟多酯鈉能與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶酰化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞的分裂和生長受到抑制，導致細菌形態變長，最后溶解和死亡。

目前，頭孢孟多酯鈉的合成方法，有很多文獻和專利報道。文獻中主要是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)為起始原料，通過活性酯的方法或是酰氯法來合成。美國專利US4351947中公開了一種頭孢孟多酯鈉的合成方法，以甲酰基扁桃酸與1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應制成活性酯，再與7-ACA或7-ATCA反應，得到頭孢孟多酯酸，再經成鹽反應得到頭孢孟多酯鈉。中國專利CN200810009182.3中也公開了類似的方法。此種方法工藝復雜，且合成收率不高，產品質量不穩定；另外，使用到了毒性物質如甲苯、二苯并噻唑等，且未設除去毒性物質的環節，造成毒性物質殘留，對人體不利。

公開號為CN101475580A的中國專利申請中公開了一種頭孢孟多酯鈉化合物及其合成方法，先合成甲酰基扁桃酸(即D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸)，再將甲酰基扁桃酸與氯甲酸異丙酯、N-甲基哌啶在有機溶劑中反應得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯，然后將D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯與7-ATCA反應得到頭孢孟多酯酸，最后根據需要轉化成頭孢孟多酯鈉。該方法工藝復雜，且使用到了分子篩，分子篩不僅價格昂貴而且會吸附反應產物，盡管是吸附分子直徑小于等于的反應產物，但也會導致產物收率降低；再者反應結束后需要除去分子篩，如除去不完全，也會造成最后總產物的純度不理想。

中國專利CN200710024283.3中公開了一種抗菌素頭孢孟多酯鈉的合成方法，采用7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸為原料，依次經過硅烷基化反應、酰化反應、水解反應、脫色和成鹽反應得到頭孢盂多酯鈉固體。該方法工藝操作復雜，且硅胺烷容易產生副產物氨氣，影響到產品的收率和最終產品的質量。

因此，有必要研究一種工藝簡單且產品收率高、純度高的頭孢孟多酯鈉的新合成方法。

發明內容

本發明提供了一種工藝簡單且成本低的頭孢孟多酯鈉的制備方法，該方法選擇性好，產物的收率高、純度高。

一種頭孢孟多酯鈉的制備方法，包括步驟：

(1)將7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸和碳酸氫鈉混懸于丙酮水溶液中，加入α-甲酰基扁桃酸酰氯的丙酮溶液進行縮合反應，制得7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸；

(2)將步驟(1)中制得的7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸溶于丙酮，與有機酸鈉的丙酮溶液進行成鹽反應，制得頭孢孟多酯鈉。

作為優選：