[發明專利]索拉非尼的制備方法

無效

• 申請號: 201010212039.1
• 申請日: 2010-06-29
• 公開（公告）號: CN102311384A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 施凱翔;劉清維;謝幼容
• 申請（專利權）人: 翔真生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81
• 代理公司: 上海宏威知識產權代理有限公司 31250
• 代理人: 金利琴

技術領域

本發明涉及一種索拉非尼的制備方法。

背景技術

索拉非尼(Sorafenib)(I)化學名為4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德國拜耳(Bayer)公司研發，2005年獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準。商品名為蕾莎瓦(Nexavar)。本產品為口服多激酶抑制劑(multi-linaseinhibitor)，臨床用于治療肝癌和腎癌。

有關索拉非尼的合成已揭示在世界專利號WO?0042012、WO?0041698、WO?2006034796、WO?2007/059154A2、CN?101052619A、WO2007/053574A2、WO?2009/034308A2等。利用4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(如式II)

與4-氯-3-三氟甲基苯基異腈酸酯(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl?isocyanate)在有機溶劑下可制得索拉非尼堿，或利用化合物II與4-氯-三氟甲基苯胺在1，1-羰基二咪唑(CDI，1，1-carbonyldiimidazole)及有機溶劑存在下反應可制得索拉非尼堿。

基于以上成本上的考量，我們提出一更具經濟效益合成索拉非尼堿(Sorafenib?base)的制備方法。

發明內容

本發明目的是提供一種索拉非尼化合物及其甲基磺酸鹽的制備方法，該方法是利用化合物II或化合物II酸鹽與苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯(phenyl-4-chloro-3-trifluoromethylphenylcarbamate，如式III)在堿及適合有機溶劑中反應可制得索拉非尼堿。有關化合物(III)早已揭示于期刊(Eur.J.of?Med.Chem.，19，3(1984)p.261)或世界專利號WO?2005/121147A1、WO?2009/034308A2等。

化合物III的制備方法可利用4-氯-3-三氟甲基苯胺(4-chloro-3-trifluoromethyl-aniline)與氯甲酸苯酯(phenylchloroformate)在有機溶劑及無機堿性水混合溶液中反應，所使用的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等，使用的無機堿為碳酸氫鈉(NaHCO₃)、碳酸鈉(Na₂CO₃)、碳酸氫鉀(KHCO₃)或碳酸鉀(K₂CO₃)，反應溫度在0-100℃，特別是以10-50℃為佳，反應時間為1-10小時。

至于化合物II的合成方式則利用4-胺基酚與4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(4-chloro-N-methyl-2-pyridine?carboxamide)在無機堿及有機溶劑下反應，所使用的無機堿為叔丁醇鉀(potassiumt-butoxide)、碳酸鉀、碳酸鈉等，所使用的有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等極性溶劑，反應溫度為0-200℃，特別是以25-150℃為佳，反應時間為1-10小時。所制得的化合物II可利用有機酸或無機酸在適合有機溶劑中作成化合物II酸鹽，所使用的有機溶劑為四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙醇、含有1至4個碳(C₁-C₄)的醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷等，所使用的無機酸為鹽酸、硫酸、磷酸等，所使用的有機酸為醋酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸等。

利用化合物II與苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在堿及有機溶劑下可制得索拉非尼堿。該反應所使用的有機堿為三乙胺(Et₃N)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等，所使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃等，該反應溫度范圍為0-200℃，特別是常溫至100℃為佳，反應時間為1-10小時。

利用化合物II酸鹽與苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在堿及有機溶劑下可制得索拉非尼堿。該反應所使用的有機堿為三乙胺(Et₃N)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等，所使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃等，該反應溫度范圍為0-100℃，特別是常溫至80℃為佳，反應時間為1-10小時。