[發明專利]索拉非尼的制備方法

無效

• 申請號: 201010212039.1
• 申請日: 2010-06-29
• 公開（公告）號: CN102311384A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 施凱翔;劉清維;謝幼容
• 申請（專利權）人: 翔真生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81
• 代理公司: 上海宏威知識產權代理有限公司 31250
• 代理人: 金利琴

1.一種索拉非尼的制備方法，所述索拉非尼化學式如下：

其特征在于：所述索拉非尼的制備方法包含如下步驟：

4-胺基酚與4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺在堿及有機溶劑下反應制得化合物II，或更進一步制得化合物II酸鹽；

利用4-氯-3-三氟甲基苯胺與氯甲酸苯酯在有機溶劑及無機堿性混合溶液中反應制得苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯；

化合物II或化合物II酸鹽在有機堿及有機溶劑下加入苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯或4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯制得索拉非尼堿，或利用4-氯-3-三氟甲基苯胺及氯甲酸苯酯在有機溶劑與堿性水溶液反應后，分層，取有機溶劑直接與化合物II或化合物II酸鹽反應制得索拉非尼堿；

利用索拉非尼堿進一步制得屬于鹽類的索拉非尼。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述化合物II的制備中，所使用的無機堿為叔丁醇鉀、碳酸鉀或碳酸鈉；所使用的有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所使用的溫度范圍為25-150℃，反應時間為1-10小時。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物II可

利用有機酸或無機酸在適合有機溶劑下制備得所述化合物II酸鹽。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述化合物II酸鹽的制備中，所使用的有機酸為甲酸、醋酸、苯甲酸或馬來酸；所使用的無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸；所使用的有機溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、含有1至4個碳的醇、乙腈、甲苯或二氯甲烷。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯的制備中，所使用的有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；所使用的無機堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀；所使用的反應溫度為0-100℃，反應時間為1-10小時。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物II與苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在有機堿及有機溶劑下可制得索拉非尼堿，其中所使用的有機堿為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃；該反應溫度范圍為0-200℃，反應時間為1-10小時。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述化合物II酸鹽與苯基-4-氯-3-三氟甲基氨基甲酸苯酯在有機堿及有機溶劑下可制得索拉非尼堿，其中所使用的有機堿為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃；該反應溫度范圍為0-100℃，反應時間為1-10小時。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述化合物II酸鹽與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯在有機堿及有機溶劑下可制得索拉非尼堿，其中所使用的有機堿為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃；該反應溫度范圍為0-100℃，反應時間為1-10小時。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：透過對甲基苯磺酸的添加，以進一步制得屬于鹽類的索拉非尼。