[發明專利]一種高純度鹽酸苯達莫司汀的制備方法

有效

• 申請號: 201010212009.0
• 申請日: 2010-06-28
• 公開（公告）號: CN101948436A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發明（設計）人: 杜有國;宗在偉;陳磊;楊建楠
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發明涉及一種高純度鹽酸苯達莫司汀的制備方法，屬于醫藥生產技術領域。?

背景技術

鹽酸苯達莫司汀，化學名為[1-甲基-2-(4′-丁酸基)-5-N，N′-二-(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑鹽酸鹽，結構式為：?

鹽酸苯達莫司汀最早于19世紀60年代初期由Ozegowski和其同事在德國耶拿的微生物試驗協會研制。合成的目的是使一種烷基化氮芥(一種非功能烷化劑)連接一個嘌呤和氨基酸。新合成的化合物與苯丁酸氮芥相比主要的優點是它的水溶性。Anger?et?al.公開了苯達莫司汀對漿細胞瘤病人成功應用的最初臨床結果。苯達莫司汀從1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制藥公司生產。從1993年后，這種細胞生長抑制劑被ribosepharm?GmbH公司以Ribomustine的商品名上市銷售。?

本品用于何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、CLL和乳腺癌。其劑量血癌為50～60mg/m2/d，3～5天或每3～4周為100～120mg/m2；實體瘤每4周為120～150mg/m2，每日1次，30～60min靜?脈滴注。鹽酸苯達莫司汀作為單用或聯合化療，對何杰金病和非何杰金淋巴瘤的治療反應率分別為61％～97％和41％～48％。對多發性骨髓瘤病人，苯達莫司汀/潑尼松治療的完全反應率較高(32％)，美法侖/潑尼松療法反應更持久。在環磷酰胺、長春新堿、潑尼松治療方案中，苯達莫司汀取代環磷酰胺，對發展中低度毒性非何杰金淋巴瘤有相似的反應率。在環磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶治療方案中，苯達莫司汀取代環磷酰胺，使轉移性乳腺癌病人的緩解期從6.2個月延長至15.2個月。?

鹽酸苯達莫司汀是雙功能基烷化劑，體外對人卵巢癌和乳腺癌有細胞毒性，體外與環磷酰胺、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)和順鉑有部分交叉耐受。對乳腺癌細胞系MCF7抑制細胞生長的IC50為138μmol/L，對順鉑抗藥性卵巢癌細胞系A27802CP2的IC50為157μmol/L，對多柔比星抗藥性乳腺癌細胞系MCF7AD的IC50為187μmol/L。在等毒性濃度(IC50s)下，苯達莫司汀比美法侖、環磷酰胺或卡莫司汀引起更多的DNA雙螺旋斷裂，比卡莫司汀或環磷酰胺作用更持久。體外引起濃度依賴性的B2慢性淋巴細胞白血病(B2CLL)細胞凋亡，與氟達拉濱(fludarabine)合用，在48h內凋亡率高1.4倍。在I期臨床試驗中，苯達莫司汀60～80mg/m2每周1次，至8周，對頑固性實體瘤病人引起持久性的全淋巴細胞減少，主要為B細胞毒性。4周后，外周血B細胞、自然殺傷細胞和T細胞分別下降90％，70％和60％以上。?

最早報道鹽酸苯達莫司汀合成的文獻是Journal?fur?praktische?Chemie.4.Reihe.Band?20，166-177(1963)和Journal?fur?praktischeChemie.4.Reihe.Band?20，178-186(1963)。有關鹽酸苯達莫司汀的合成還可參考德國專利DE?159877(1983)。?

德國專利DE34727公開了一種苯達莫司汀衍生物的制備方法，與苯達莫司汀結構不同的是1位上的取代基。?

現有的文獻公開的鹽酸苯達莫司汀的合成路線基本一致，都以2，4-二硝基氯苯為起始原料經過取代、還原、酰化、環合、硝基還原、取代、氯代、水解、成鹽反應得到目標產物鹽酸苯達莫司汀。合成路線如下：?

上述反應過程中間體7化學名為：4-{5-[雙-(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-2苯并咪唑}丁酸乙酯，文獻報道的中間體7都是以油狀物或膠狀形態存在的，不但純度低，穩定性差，不能滿足必要的保存穩定性，在保存過程中不可避免地導致純度下降，類似物質含量增加，顏色加深等；由油狀物或膠狀形態的中間體4-{5-[雙-(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-2苯并咪唑}丁酸乙酯經氯代、水解成鹽制得的鹽酸苯達莫司汀收率極低，并且經過多次重結晶法勉強可以使成品的純度達到99％，但要在此基礎上繼續提高其純度非常困難，尤其是需將單一雜質控制在0.1％以下是無法達到的，難以滿足注射劑原料的質量要求，同樣達不到歐盟質量研究技術指導原則ICH的相關技術要求，使鹽酸苯達莫司汀注射劑的研究開發停滯不前，使鹽酸苯達莫司汀原料藥不能出口至歐美國家。?

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中存在的不足之處，提供一種高純度鹽酸苯達莫司汀的制備方法。?