[發明專利]拉帕替尼的新制備方法

有效

• 申請號: 201010208544.9
• 申請日: 2010-06-24
• 公開（公告）號: CN102295638A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 王晶翼;林棟;冷傳新;張進;張占濤;范傳文;朱屹東;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種合成小分子靶向藥物拉帕替尼，即N-{3-氯代-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹啉胺的制備方法。

背景技術

拉帕替尼(結構式I)，即N-{3-氯代-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹啉胺是一種小分子靶向藥物，目前用于乳腺癌的治療。拉帕替尼的結構式如下：

WO9935146A1已經報道的一種拉帕替尼制備方法，該方法概述于以下反應路線1：

反應路線1、

以上反應中使用了劇毒的有機錫試劑對于生產的安全性、藥品安全性以及環保具有很高的風險。

此外，WO2008024439報道了另外一種拉帕替尼的合成方法，該方法概述于以下反應路線2：

反應路線2

該方法包括氮保護的反應步驟，即需要進行N上的Boc保護和脫去Boc保護，顯然這會增加操作時間和生產成本并可能產生其它一些問題例如純化問題等，不利于工業化生產。

CN1440403A公開了又一種拉帕替尼合成方法，該方法概述于以下反應路線3：

反應路線3

上述文獻記載的方法使用工業化規模生產，且收率較高，但是仍存在一定的缺陷：

1)反應中間產物中的醛基在高溫下不穩定，要求保護措施嚴格，增加工業化生產的難度；2)從起始原材料到終產物需要3個步驟，反應過程較長；3)每一反應步驟都需要進行純化處理，后處理復雜，生產周期長；4)由于反應步驟長，每次需要后處理，使用大量的有機溶劑，污染環境，并且會大大增加生產成本。

鑒于現有拉帕替尼的合成方法仍然存在至少一種下列的缺陷：需要使用毒性高和/或對環境有害的溶劑和/或試劑、反應路線較長、操作時間較長、反應物和/或中間物在反應體系中不穩定、需要繁雜的純化過程或者純化過程較復雜、有機溶劑和/或試劑使用量較多、不適合工業化生產等，因此尋找更好的合成路線是十分緊迫的。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術合成拉帕替尼方法中存在的問題，提供一種具有至少一種下列的優點的合成拉帕替尼的方法：避免使用毒性高和/或對環境有害的溶劑和/或試劑、反應路線短、操作時間短、反應物和中間物在反應體系中穩定、無需要繁雜的純化過程或者純化過程簡單、有機溶劑和/或試劑使用量少、適合工業化生產等。

本發明人令人驚奇地發現，使用2-(甲磺酰基)乙胺或其鹽(在本文中，可以稱為化合物II或式II化合物，雖然在下文中例如在反應流程中可能僅繪出2-(甲磺酰基)乙胺，但應理解可以是2-(甲磺酰基)乙胺的可藥用鹽)中的氨基和5-醛基-2-呋喃硼酸(在本文中，可以稱為化合物III或式III化合物)中的醛基反應而形成亞胺，可以保護不穩定的醛基；然后直接進行suzuki偶合；再還原亞胺得到拉帕替尼或其鹽(在本文中，可以稱為化合物I或式I化合物，雖然在下文中例如在反應流程中可能僅繪出拉帕替尼，但應理解可以是經簡單處理后形成拉帕替尼的鹽)，這種簡單的一鍋法制備拉帕替尼完全可以克服現有技術存在的一種或多種缺陷。

為此，本發明第一方面提供制備以下式I化合物或其藥用鹽的方法，

該方法包括以下步驟：

(1)式II化合物或其鹽與式III化合物在第一溫度下反應：

(2)在步驟(1)的反應液中，使步驟(1)所得反應產物與以下式IV化合物在第二溫度下反應：

(3)向步驟(2)的反應液中加入還原劑，使步驟(2)所得反應產物還原，得到式I化合物；和任選的

(4)使步驟(3)所得式I化合物與酸反應，得到式I化合物的藥用鹽。