[發明專利]拉帕替尼的新制備方法

有效

• 申請號: 201010208544.9
• 申請日: 2010-06-24
• 公開（公告）號: CN102295638A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 王晶翼;林棟;冷傳新;張進;張占濤;范傳文;朱屹東;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

1.制備以下式I化合物或其藥用鹽的方法，

該方法包括以下步驟：

(1)式II化合物或其鹽與式III化合物在第一溫度下反應：

(2)在步驟(1)的反應液中，使步驟(1)所得反應產物與以下式IV化合物在第二溫度下反應：

(3)向步驟(2)的反應液中加入還原劑，使步驟(2)所得反應產物還原，得到式I化合物；和任選的

(4)使步驟(3)所得式I化合物與酸反應，得到式I化合物的藥用鹽。

2.根據權利要求1的方法，其中步驟(1)中的溶劑選自酰胺類有機溶劑、醇類有機溶劑、醚類有機溶劑中的一種或多種，或者選自水與上述選自酰胺、醇、醚中的一種或多種有機溶劑的混合物。

3.根據權利要求1至2任一項的方法，其中步驟(1)中所述第一溫度是0℃至80℃，或者0℃至溶劑回流溫度，或者與步驟(2)中所述第二溫度相同。

4.根據權利要求1至3任一項的方法，其中步驟(2)中所述第二溫度是40℃至130℃，或者40℃至溶劑回流溫度，或者與步驟(1)中所述第一溫度相同。

5.根據權利要求1至4任一項的方法，其中步驟(2)中的式IV化合物是與步驟(1)中的式II化合物或其鹽和式III化合物一起加入到反應溶劑中的；或者，其中步驟(2)中的式IV化合物是在步驟(1)中的式II化合物或其鹽與式III化合物反應完畢之后加入到反應液中的。

6.根據權利要求1至5任一項的方法，其中步驟(3)中的還原劑選自三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉和硼氫化鉀。

7.根據權利要求1至6任一項的方法，其中步驟(3)還原反應的溫度為-20℃至40℃。

8.根據權利要求1至7任一項的方法，其中所述步驟(1)和(2)的反應起始物是同時或基本上同時加入反應溶劑中，然后再進行生成式1過渡中間體和生成式2過渡中間體的反應的。

9.制備式I化合物或其藥用鹽的方法，

該方法包括以下步驟：

(a)將起始原料化合物II、化合物III、化合物IV、催化劑溶于有機溶劑中，加熱反應；

(b)加入還原劑反應得到化合物I；

或者

(a)將起始原料化合物II、化合物III溶于有機溶劑中，然后加入化合物IV，催化劑，加熱反應；

(b)加入還原劑反應得到化合物I；

其化學反應式如下：

10.制備式I化合物或其藥用鹽的方法，

該方法包括以下步驟：

(a)將起始原料化合物II、化合物III、化合物IV、催化劑溶于溶劑中，反應生成過渡中間體1；

(b)加熱，過渡中間體1與起始原料化合物IV反應生成過渡中間體2；

(c)加入還原劑，過渡中間體2被還原得到拉帕替尼；

或者

(a)將起始原料化合物II、化合物III溶于溶劑中，反應生成過渡中間體1；

(b)加入化合物IV、催化劑，加熱，過渡中間體1與起始化合物IV反應生成過渡中間體2；

(c)加入還原劑，過渡中間體2被還原得到拉帕替尼；

其化學反應式如下：

11.根據權利要求9至10任一項的方法，其中步驟(1)中的催化劑是鈀催化劑。

12.式I化合物或其藥用鹽：

其是通過權利要求1至10任一項的方法制備的。