[發明專利](1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷的合成方法

有效

• 申請號: 201010207206.3
• 申請日: 2010-06-22
• 公開（公告）號: CN101857549A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 陳為人;劉雄
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C213/10;C07C213/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明提供了一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷的合成方法，屬醫藥化工領域。

背景技術

伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，尤其是其鹽酸鹽的制備方法在歐洲專利說明書EP0534859中有描述，所述專利說明書描述了式(Ⅰ)化合物的合成方法：以式(Ⅱ)的外消腈為原料，硼烷還原，加鹽酸得到式(Ⅲ)的外消胺的鹽酸鹽，然后轉化為式(Ⅳ)的氨基甲酸酯，再還原為式(Ⅴ)的甲基化胺，最后用樟腦磺酸對式(Ⅴ)化合物進行拆分，從而生成式(I)化合物。

該方法存在的缺點有反應總收率低，只有2-3％，故該方法生產成本高，不適宜工業化生產。

鑒于伊伐布雷定及其鹽的藥用價值，有效的工業方法，特別是以高產率及優良的化學和對映體純度來獲得式(I)化合物是十分必要的。

發明內容

本發明的目的是提供一種(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷的合成方法，該方法收率高，成本低，得到的化學和對映體純度高，適宜工業化生產。

為實現發明目的，本發明采用的技術方案是：

一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷(Ⅰ)的合成方法，所述的方法包括利用拆分劑與式Ⅴ所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷在拆分溶劑為醇類、醚類、酯類或它們的混合物的水溶液中成鹽析晶拆分，所述的拆分劑為右旋偏桃酸。

所述的醇為乙醇，所述的醚為甲基叔丁基醚，所述的酯為乙酸異丙酯，優選的，該拆分溶劑為乙醇和乙酸異丙酯的混合溶液；

本發明進一步包括4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷(Ⅴ)的制備由如下方法得到：

(1)將1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環丁烷(Ⅱ)水解為4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)將4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸(Ⅵ)還原為4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)將4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-醇(Ⅶ)經過磺?；螓u化反應得到式(Ⅷ)所述的化合物；

(4)式(Ⅷ)所述的化合物與N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并環丁烷(Ⅸ)；

(5)最后脫式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保護基得到目標產物(Ⅴ)；

其中式Ⅷ中的R為溴，氯，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。

所述的步驟(2)的還原反應，用到的還原劑為硼烷溶液、LiAlH₄、NaBH₄/BF₃、NaBH₄/I₂、NaBH₄/CF₃COOH、NaBH₄/H₂SO₄；

所述的步驟(3)的磺?；磻?，磺化劑為甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯；溶劑為酯類、烴類，縛酸劑為吡啶或三乙胺；優選的，酯類為乙酸乙酯，烴類為二氯甲烷；

所述的步驟(3)的鹵化反應，鹵化劑為PCl₅、PBr₃、SOCl₂、POCl₃、草酰氯或光氣；溶劑為醚類、烴類或酰胺類；催化劑為DMF或吡啶；優選的，醚類為甲基叔丁基醚，烴類為二氯甲烷，酰胺類為DMF；

所述的步驟(4)的烴化反應，溶劑為酰胺類、烴類；縛酸劑為堿金屬碳酸鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、醇鈉、醇鉀或鈉氫；反應溫度為0-100℃；優選的，酰胺類為DMF，烴類為甲苯；

所述的步驟(5)的脫保護基步驟所用酸為氫鹵酸、醋酸、三氟乙酸，或他們的混合物。

本發明關于一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟：

(1)將1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環丁烷(Ⅱ)水解為4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)將4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸(Ⅵ)還原為4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)將4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-醇(Ⅶ)經過磺酰化或鹵化反應得到式(Ⅷ)所述的化合物；