[發明專利](1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷的合成方法

有效

• 申請號: 201010207206.3
• 申請日: 2010-06-22
• 公開（公告）號: CN101857549A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 陳為人;劉雄
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C213/10;C07C213/00
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1.一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括利用拆分劑與式Ⅴ所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷在拆分溶劑為醇類、醚類、酯類或它們的混合物的水溶液中成鹽析晶拆分，所述的拆分劑為右旋偏桃酸。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的醇為乙醇，所述的醚為甲基叔丁基醚，所述的酯為乙酸異丙酯。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的拆分溶劑為乙醇和乙酸異丙酯的混合溶液。

4.根據權利要求1～3任一所述的合成方法，其特征在于所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷(Ⅴ)的制備由如下方法得到：

(1)將1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環丁烷(Ⅱ)水解為4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)將4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸(Ⅵ)還原為4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)將4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-醇(Ⅶ)經過磺酰化或鹵化反應得到式(Ⅷ)所述的化合物；

(4)式(Ⅷ)所述的化合物與N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并環丁烷(Ⅸ)；

(5)最后脫式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保護基得到目標產物(Ⅴ)；

其中式Ⅷ中R為溴，氯，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。

5.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(2)的還原反應，用到的還原劑為硼烷溶液、LiAlH₄、NaBH₄/BF₃、NaBH₄/I₂、NaBH₄/CF₃COOH、NaBH₄/H₂SO₄。

6.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(3)的磺酰化反應，磺化劑為甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯；溶劑為脂類、烴類，縛酸劑為吡啶或三乙胺。

7.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(3)的鹵化反應，鹵化劑為PCl₅、PBr₃、SOCl₂、POCl₃、草酰氯或光氣；溶劑為醚類、烴類或酰胺類；催化劑為DMF或吡啶。

8.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(4)的烴化反應，溶劑為酰胺類、烴類；縛酸劑為堿金屬碳酸鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、醇鈉、醇鉀或鈉氫；反應溫度為0-100℃。

9.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(5)的脫保護基步驟所用酸為氫鹵酸、醋酸、三氟乙酸，或他們的混合物。

10.一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟：

(1)將1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環丁烷(Ⅱ)水解為4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)將4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸(Ⅵ)還原為4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)將4，5-二甲氧基苯并環丁基-1-醇(Ⅶ)經過磺酰化或鹵化反應得到式(Ⅷ)所述的化合物；

(4)式(Ⅷ)所述的化合物與N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并環丁烷(Ⅸ)；

(5)脫式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保護基得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷(Ⅴ)；

(6)用右旋偏桃酸在醇類、醚類、酯類或它們的混合物的水溶液中成鹽析晶拆分4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷(Ⅴ)得目標產物(Ⅰ)；

其中式Ⅷ中R為溴，氯，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。