[發明專利]1α－羥基脫氫表雄酮的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201010206719.2
• 申請日: 2010-06-23
• 公開（公告）號: CN101845073A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 劉兆鵬;尹貽貞;劉超;婁紅祥;李廣
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07C401/00
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

技術領域

本發明是一種1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法。屬于甾族化合物制備方法。

背景技術

1，25-二羥基維生素D₃是維生素D₃發揮生理作用的活性形式，除具有調節體內鈣磷代謝的功能外，活性維生素D₃及其衍生物還是優良的分化誘導劑和增殖抑制劑，免疫調節劑等，臨床上常用來治療骨質疏松、腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進癥、干癬類皮膚增生病、癌癥、糖尿病、免疫疾病等。1α-羥基脫氫表雄酮是合成活性維生素D₃類藥物的關鍵中間體。

現有技術中的1α-羥基脫氫表雄酮通過微生物發酵方法制備，工藝復雜、生產周期長、收率低、生產成本高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工藝過程簡單、生產周期短、產品收率高、生產成本低的1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法。

本發明所述的1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法，以乙二醇縮脫氫表雄酮為原料，在金屬鈀催化劑、烯丙基磷酸二酯配體和堿作用下，發生脫氫氧化反應，生成共軛烯酮，再經環氧化、液氨-金屬還原和脫保護反應制得，包括如下步驟與化學反應：

a.脫氫氧化

以乙二醇縮脫氫表雄酮為起始原料Ⅰ，烯丙基磷酸二酯作為氧化劑配體，采用金屬鈀催化劑，在堿性有機溶劑介質中，25℃～250℃溫度下，發生脫氫氧化反應，制得中間化合物Ⅱ；

b.環氧化

中間化合物Ⅱ在堿性有機溶劑介質中，-40℃～100℃溫度下，與環氧化試劑進行環氧化反應，制得中間化合物Ⅲ；

c.液氨-金屬還原

中間化合物Ⅲ，在滅火劑存在下，在有機溶劑介質中，-80℃～150℃溫度下，與液氨-金屬進行還原反應，制得中間化合物Ⅳ；

d.脫保護

中間化合物Ⅳ，在有醇類溶劑與水混合介質中，-40℃～150℃溫度下，與脫保護試劑反應，制得產物1α-羥基脫氫表雄酮Ⅴ；

本發明中：

步驟a中所用氧化試劑為烯丙基磷酸二乙酯、烯丙基磷酸二甲酯或烯丙基磷酸二丙酯中的任意一種，鈀催化劑為醋酸鈀、四(三苯基磷)合鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或氯化鈀中的任意一種，堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺或吡啶中的任意一種，反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一種。

步驟b中所用環氧化試劑為雙氧水、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸或過氧叔丁醇中的任意一種，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣或1，8-二氮雜環[5，4，0]十一烯-7(DBU)中的任意一種，反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一種。

步驟c中所用液氨-金屬還原試劑為Li/NH₃或Na/NH₃，反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一種，所用熄滅劑為氯化銨、氟化銨、碳酸銨或碳酸氫銨中的任意一種。

步驟d中所用保護試劑為對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟化硼乙醚、鹽酸、醋酸、硝酸、硫酸或氯化汞任意一種；反應溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇任意一種。

本發明1α-羥基脫氫表雄酮，適用于作為合成活性維生素D₃類藥物的原料，合成馬沙骨化醇maxacalcitol、骨化三醇calcitriol、鈣泊三醇calcipotriol、他卡西醇tacacitol、度骨化醇doxercalciferol藥物等。

本發明1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法具有以下有益效果：

工藝過程簡單、生產周期短、產品收率高、生產成本低，而且所用原料及試劑均價廉易得，操作簡單，不需柱層析等操作，適合大規模制備和生產，解決了現有技術通過微生物發酵方法制備存在的工藝復雜、生產周期長、收率低、生產成本高的問題。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步描述。

實施例1

按照本發明制備方法制備1α-羥基脫氫表雄酮

a.脫氫氧化，制備中間化合物Ⅱ：

將烯丙基磷酸二乙酯56.5g與醋酸鈀750mg用100ml二甲基甲酰胺溶解，室溫攪拌30min，加入式乙二醇縮脫氫表雄酮14.5g、碳酸鈉37.0g，160℃溫度下，攪拌回流8h。加入10％檸檬酸后，用二氯甲烷進行提取。濃縮后用甲醇重結晶，得中間化合物Ⅱ，即17，17-乙二氧基-1，4，6-三烯-雄甾-3-酮12.1g，收率85.0％。