[發(fā)明專利]1α－羥基脫氫表雄酮的制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010206719.2
• 申請(qǐng)日: 2010-06-23
• 公開（公告）號(hào): CN101845073A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉兆鵬;尹貽貞;劉超;婁紅祥;李廣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 瑞陽(yáng)制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07J1/00
• 分類號(hào): C07J1/00;C07C401/00
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是一種1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法。屬于甾族化合物制備方法。

背景技術(shù)

1，25-二羥基維生素D₃是維生素D₃發(fā)揮生理作用的活性形式，除具有調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝的功能外，活性維生素D₃及其衍生物還是優(yōu)良的分化誘導(dǎo)劑和增殖抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑等，臨床上常用來(lái)治療骨質(zhì)疏松、腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、干癬類皮膚增生病、癌癥、糖尿病、免疫疾病等。1α-羥基脫氫表雄酮是合成活性維生素D₃類藥物的關(guān)鍵中間體。

現(xiàn)有技術(shù)中的1α-羥基脫氫表雄酮通過(guò)微生物發(fā)酵方法制備，工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、收率低、生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)成本低的1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法。

本發(fā)明所述的1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法，以乙二醇縮脫氫表雄酮為原料，在金屬鈀催化劑、烯丙基磷酸二酯配體和堿作用下，發(fā)生脫氫氧化反應(yīng)，生成共軛烯酮，再經(jīng)環(huán)氧化、液氨-金屬還原和脫保護(hù)反應(yīng)制得，包括如下步驟與化學(xué)反應(yīng)：

a.脫氫氧化

以乙二醇縮脫氫表雄酮為起始原料Ⅰ，烯丙基磷酸二酯作為氧化劑配體，采用金屬鈀催化劑，在堿性有機(jī)溶劑介質(zhì)中，25℃～250℃溫度下，發(fā)生脫氫氧化反應(yīng)，制得中間化合物Ⅱ；

b.環(huán)氧化

中間化合物Ⅱ在堿性有機(jī)溶劑介質(zhì)中，-40℃～100℃溫度下，與環(huán)氧化試劑進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，制得中間化合物Ⅲ；

c.液氨-金屬還原

中間化合物Ⅲ，在滅火劑存在下，在有機(jī)溶劑介質(zhì)中，-80℃～150℃溫度下，與液氨-金屬進(jìn)行還原反應(yīng)，制得中間化合物Ⅳ；

d.脫保護(hù)

中間化合物Ⅳ，在有醇類溶劑與水混合介質(zhì)中，-40℃～150℃溫度下，與脫保護(hù)試劑反應(yīng)，制得產(chǎn)物1α-羥基脫氫表雄酮Ⅴ；

本發(fā)明中：

步驟a中所用氧化試劑為烯丙基磷酸二乙酯、烯丙基磷酸二甲酯或烯丙基磷酸二丙酯中的任意一種，鈀催化劑為醋酸鈀、四(三苯基磷)合鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或氯化鈀中的任意一種，堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺或吡啶中的任意一種，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一種。

步驟b中所用環(huán)氧化試劑為雙氧水、過(guò)氧苯甲酸、間氯過(guò)氧苯甲酸或過(guò)氧叔丁醇中的任意一種，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣或1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7(DBU)中的任意一種，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一種。

步驟c中所用液氨-金屬還原試劑為L(zhǎng)i/NH₃或Na/NH₃，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一種，所用熄滅劑為氯化銨、氟化銨、碳酸銨或碳酸氫銨中的任意一種。

步驟d中所用保護(hù)試劑為對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟化硼乙醚、鹽酸、醋酸、硝酸、硫酸或氯化汞任意一種；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇任意一種。

本發(fā)明1α-羥基脫氫表雄酮，適用于作為合成活性維生素D₃類藥物的原料，合成馬沙骨化醇maxacalcitol、骨化三醇calcitriol、鈣泊三醇calcipotriol、他卡西醇tacacitol、度骨化醇doxercalciferol藥物等。

本發(fā)明1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法具有以下有益效果：

工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)成本低，而且所用原料及試劑均價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，不需柱層析等操作，適合大規(guī)模制備和生產(chǎn)，解決了現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)微生物發(fā)酵方法制備存在的工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、收率低、生產(chǎn)成本高的問題。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。

實(shí)施例1

按照本發(fā)明制備方法制備1α-羥基脫氫表雄酮

a.脫氫氧化，制備中間化合物Ⅱ：

將烯丙基磷酸二乙酯56.5g與醋酸鈀750mg用100ml二甲基甲酰胺溶解，室溫?cái)嚢?0min，加入式乙二醇縮脫氫表雄酮14.5g、碳酸鈉37.0g，160℃溫度下，攪拌回流8h。加入10％檸檬酸后，用二氯甲烷進(jìn)行提取。濃縮后用甲醇重結(jié)晶，得中間化合物Ⅱ，即17，17-乙二氧基-1，4，6-三烯-雄甾-3-酮12.1g，收率85.0％。