[發明專利]1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法及應用有效
| 申請號: | 201010206719.2 | 申請日: | 2010-06-23 |
| 公開(公告)號: | CN101845073A | 公開(公告)日: | 2010-09-29 |
| 發明(設計)人: | 劉兆鵬;尹貽貞;劉超;婁紅祥;李廣 | 申請(專利權)人: | 瑞陽制藥有限公司 |
| 主分類號: | C07J1/00 | 分類號: | C07J1/00;C07C401/00 |
| 代理公司: | 青島發思特專利商標代理有限公司 37212 | 代理人: | 馬俊榮 |
| 地址: | 256100 山*** | 國省代碼: | 山東;37 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 羥基 脫氫表雄酮 制備 方法 應用 | ||
技術領域
本發明是一種1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法。屬于甾族化合物制備方法。
背景技術
1,25-二羥基維生素D3是維生素D3發揮生理作用的活性形式,除具有調節體內鈣磷代謝的功能外,活性維生素D3及其衍生物還是優良的分化誘導劑和增殖抑制劑,免疫調節劑等,臨床上常用來治療骨質疏松、腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進癥、干癬類皮膚增生病、癌癥、糖尿病、免疫疾病等。1α-羥基脫氫表雄酮是合成活性維生素D3類藥物的關鍵中間體。
現有技術中的1α-羥基脫氫表雄酮通過微生物發酵方法制備,工藝復雜、生產周期長、收率低、生產成本高。
發明內容
本發明的目的在于提供一種工藝過程簡單、生產周期短、產品收率高、生產成本低的1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法。
本發明所述的1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法,以乙二醇縮脫氫表雄酮為原料,在金屬鈀催化劑、烯丙基磷酸二酯配體和堿作用下,發生脫氫氧化反應,生成共軛烯酮,再經環氧化、液氨-金屬還原和脫保護反應制得,包括如下步驟與化學反應:
a.脫氫氧化
以乙二醇縮脫氫表雄酮為起始原料Ⅰ,烯丙基磷酸二酯作為氧化劑配體,采用金屬鈀催化劑,在堿性有機溶劑介質中,25℃~250℃溫度下,發生脫氫氧化反應,制得中間化合物Ⅱ;
b.環氧化
中間化合物Ⅱ在堿性有機溶劑介質中,-40℃~100℃溫度下,與環氧化試劑進行環氧化反應,制得中間化合物Ⅲ;
c.液氨-金屬還原
中間化合物Ⅲ,在滅火劑存在下,在有機溶劑介質中,-80℃~150℃溫度下,與液氨-金屬進行還原反應,制得中間化合物Ⅳ;
d.脫保護
中間化合物Ⅳ,在有醇類溶劑與水混合介質中,-40℃~150℃溫度下,與脫保護試劑反應,制得產物1α-羥基脫氫表雄酮Ⅴ;
本發明中:
步驟a中所用氧化試劑為烯丙基磷酸二乙酯、烯丙基磷酸二甲酯或烯丙基磷酸二丙酯中的任意一種,鈀催化劑為醋酸鈀、四(三苯基磷)合鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或氯化鈀中的任意一種,堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺或吡啶中的任意一種,反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一種。
步驟b中所用環氧化試劑為雙氧水、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸或過氧叔丁醇中的任意一種,堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣或1,8-二氮雜環[5,4,0]十一烯-7(DBU)中的任意一種,反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一種。
步驟c中所用液氨-金屬還原試劑為Li/NH3或Na/NH3,反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一種,所用熄滅劑為氯化銨、氟化銨、碳酸銨或碳酸氫銨中的任意一種。
步驟d中所用保護試劑為對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟化硼乙醚、鹽酸、醋酸、硝酸、硫酸或氯化汞任意一種;反應溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇任意一種。
本發明1α-羥基脫氫表雄酮,適用于作為合成活性維生素D3類藥物的原料,合成馬沙骨化醇maxacalcitol、骨化三醇calcitriol、鈣泊三醇calcipotriol、他卡西醇tacacitol、度骨化醇doxercalciferol藥物等。
本發明1α-羥基脫氫表雄酮的制備方法具有以下有益效果:
工藝過程簡單、生產周期短、產品收率高、生產成本低,而且所用原料及試劑均價廉易得,操作簡單,不需柱層析等操作,適合大規模制備和生產,解決了現有技術通過微生物發酵方法制備存在的工藝復雜、生產周期長、收率低、生產成本高的問題。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步描述。
實施例1
按照本發明制備方法制備1α-羥基脫氫表雄酮
a.脫氫氧化,制備中間化合物Ⅱ:
將烯丙基磷酸二乙酯56.5g與醋酸鈀750mg用100ml二甲基甲酰胺溶解,室溫攪拌30min,加入式乙二醇縮脫氫表雄酮14.5g、碳酸鈉37.0g,160℃溫度下,攪拌回流8h。加入10%檸檬酸后,用二氯甲烷進行提取。濃縮后用甲醇重結晶,得中間化合物Ⅱ,即17,17-乙二氧基-1,4,6-三烯-雄甾-3-酮12.1g,收率85.0%。
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