[發明專利]氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法

有效

• 申請號: 201010205288.8
• 申請日: 2010-06-21
• 公開（公告）號: CN102285983A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 房文紅;孫貝貝;周帥;樊成奇
• 申請（專利權）人: 中國水產科學研究院東海水產研究所
• 主分類號: C07D455/04
• 分類號: C07D455/04
• 代理公司: 上海東方易知識產權事務所 31121
• 代理人: 歐陽俊立

技術領域

本發明涉及漁藥藥理學領域，尤其是將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的方法。

背景技術

氟甲喹是畜禽和水產病害防治主要抗菌藥物之一，具有抗菌譜廣和藥效強的特點，在動物和細菌作用下能被生物轉化成多種代謝產物。隨著水產養殖藥物殘留和代謝規律研究的不斷深入，研究人員發現許多藥物的代謝產物對靶動物同樣具有危害性，有的甚至比原型藥物的危害性更大。所以藥物在水生生物體內代謝產物及其消除規律的研究逐步引起了國內外的廣泛關注，并且日漸成為這個領域的研究熱點。國外學者早在上世紀80年代就發現了氟甲喹在人體內主要代謝產物7-羥基氟甲喹，并建立了其高效液相色譜檢測方法，隨后發展到獸醫領域；而國內這方面研究起步較晚，且在水產病害防治領域尚未涉及，尤其目前國內市場連7-羥基氟甲喹的標準品都很難買到。根據現有資料查詢，僅少數藥物合成公司有相關報道，如法國Sanofi?Sante?Nutrition?Animale公司，美國Riker?Laboratories公司等，另外Anna?J.Williams等人研究采用Cunninghamella?elegans真菌代謝氟甲喹，代謝產物中7-羥基氟甲喹得率僅約為65％，且條件要求高、反應周期長。

漁藥藥理學研究需要一種7-羥基氟甲喹的合成方法，希望以其作為標準品，為氟甲喹及其代謝產物在水生動物體內的藥物殘留及代謝消除規律研究奠定技術基礎。根據現有專利、文獻的檢索結果，尚未發現有將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的相關報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡便又經濟實用的將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的方法。

本發明采用了以下技術方案：首先在氮氣保護下，將氟甲喹溶于二氯甲烷，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS(N-溴代丁二酰亞胺)和AIBN(偶氮二異丁腈)，加熱至回流，在引發劑AIBN作用下，讓底物和NBS發生自由基反應，反應4小時后，冷卻至室溫，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機相，除去二氯甲烷后得到中間產物7-溴代氟甲喹；然后加入碳酸鉀溶液將其溶解，對體系進行加熱并不斷攪拌，反應三小時后冷卻至室溫，緩慢滴加4mol/L的HCl，調溶液pH5～6，產物即從水相中析出，經過濾、洗滌后得到褐色的目標化合物7-羥基氟甲喹，然后用正相硅膠柱層析法對其進行純化，純化后7-羥基氟甲喹的純度為98.70±0.02％。

本發明的優點是技術路線簡單合理、原料經濟易得、反應條件溫和易控制，且具有產率高的顯著效果。

附圖說明

附圖為氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的反應路線圖。

具體實施方式

本發明以氟甲喹為原料，通過NBS溴代和堿性條件下水解反應，得到目標化合物7-羥基氟甲喹粗品，該粗品經正相硅膠柱層析純化后，純度可達98.70±0.02％。

實例1：

第一步，中間產物7-溴代氟甲喹的合成

在氮氣保護下，用100mL二氯甲烷溶解2.61g氟甲喹(10mM)，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶中，然后加入5.34gNBS(30mM)和0.5g引發劑AIBN，加熱至回流，反應在引發后迅速進行，此過程大約在4小時內完成。然后冷卻至室溫，用50mL的10％亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機相、分液，重復2次，并減壓除去二氯甲烷，從而得到褐色固體7-溴代氟甲喹，產率85％。

第二步，7-羥基氟甲喹的合成

在氮氣保護的條件下向上一步裝有回流冷凝管的三口瓶中加入濃度8.8～9.2％碳酸鉀堿性溶液，例如加入5.52g碳酸鉀和60mL水(即為濃度9.2％碳酸鉀堿性溶液)，加熱至80℃并攪拌，待固體全部溶解再反應三小時，然后將反應體系冷卻至室溫，緩慢滴加4mol/L的HCl溶液，調pH至5，此時產物會從水相中析出。用雙蒸水對產物進行過濾、洗滌，所得的褐色固體即目標化合物7-羥基氟甲喹，產率72％。

第三步，7-羥基氟甲喹的純化