[發明專利]阿德福韋酯固體制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201010204779.0
• 申請日: 2010-06-22
• 公開（公告）號: CN102293776A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 周世旺;朱建強;田青松;劉亞梅;楊昕;馬克
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院藥業有限責任公司;天津泰普藥品科技發展有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61P31/20;A61J3/00
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技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及阿德福韋酯制劑的制備，更具體的說是一種無定形或結晶型的阿德福韋酯固體制劑及其制備方法。

背景技術

阿德福韋酯(Adefovir?dipivoxil)是一種新的抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物，也是繼拉米夫定后的另一種口服抗HBV藥。阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，可競爭性抑制HBV多聚酶，并中止HBV?DNA鏈的延長。該藥已于2002年9月由FDA批準在美國上市。

從賀維力在我國領到第一張阿德福韋酯類產品的生產批文開始，阿德福韋酯類產品就如雨后春筍般涌現，短短的三年時間，代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久樂、優賀丁等產品在國內先后上市，在乙肝藥物市場中搶占一席之地。但是，作為阿德福韋酯制劑在制備過程中存在如下的難點：

(1)阿德福韋酯原料藥包括：無定型或結晶型兩種。目前結晶型有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型等，如何保持原料藥晶型的穩定，是至關重要的問題。因為制劑后的晶型穩定性直接影響其溶解性，從而影響生物利用度及療效。

(2)所有晶型的原料藥對濕和熱敏感，在高溫、高濕條件下有關物質會增加。

(3)阿德福韋酯結晶型原料藥大部分呈針狀，流動性較差；粉碎過程易產生靜電，流動性就更差。直接壓片容易產生裂片和含量不均勻等問題。

(4)直接接觸阿德福韋酯原料對皮膚表面有刺激和損傷，對生產人員的保護有一定的困難。

目前，阿德福韋酯制劑的制備方法主要有：(1)常規濕法制粒壓片的方法，缺點為因制粒經過高溫高濕，有關物質會明顯增加；(2)原料和輔料直接壓片的方法，由于流動性較差，直接壓片的結果容易產生裂片和含量不均勻；(3)干法制粒壓片的方法，盡管壓片時比直接壓片有所改善，但原料顆粒表面處理不完全，也有粘沖以及有裂片產生的可能，且增加處理過程，不適合大規模的制劑生產；(4)熱熔制粒，主藥加入其他輔料，然后和聚乙二醇或聚維酮混合加熱，一般溫度要在55℃以上(聚乙二醇或聚維酮熔融)，其結果會造成有關物質增加。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供了一種新型的阿德福韋酯固體制劑及其制備方法。為實現上述目的，本發明提供如下的技術方案：

一種阿德福韋酯固體制劑，其特征在于它是由包合的阿德福韋酯顆粒與藥用輔料組成；其中所述的包合阿德福韋酯顆粒是指將包合劑與藥用溶劑加熱溶解，放冷后與阿德福韋酯混合，再去除藥用溶劑制得。

本發明所述的固體制劑，其中包合阿德福韋酯顆粒與藥用輔料的重量比為：包合阿德福韋酯顆粒0.5-3份，藥用輔料1-25份；所述的包合阿德福韋酯顆粒的組成為：阿德福韋酯0.5-1份，包合劑0.05-0.15份。

本發明所述的固體制劑，其中包合劑與藥用溶劑加熱溶解的溫度為35-90℃；其中所述的藥用輔料為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂或二氧化硅；包合劑為聚乙二醇或聚維酮；聚乙二醇或聚維酮與羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素的一種或兩種混合物；藥用溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或二氯甲烷；所述的固體制劑為片劑、膠囊或顆粒劑。

本發明所述的固體制劑，其中的聚乙二醇為聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000；聚維酮為聚維酮K12、聚維酮K17或聚維酮K30。

需要特別加以強調的是：本發明所述的阿德福韋酯包括現有技術公開的阿德福韋酯、無定形或結晶型阿德福韋酯原料藥。其中結晶型的阿德福韋酯指的是：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ。無定型阿德福韋酯制備方法參見CN1374314A；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ晶體制備參見CN1251592A；Ⅴ晶體參見ZL02148744.8的描述。

本發明進一步公開了阿德福韋酯固體制劑的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：

(1)按重量份數為0.5-3的比例選擇藥用溶劑，加入包合劑攪拌，于35-90℃加熱溶解，放冷至室溫；

(2)然后加入0.5-1份阿德福韋酯，攪拌均勻；35℃以下蒸干溶劑(優選30-35℃)，后得到包合的阿德福韋酯顆粒；

(3)將所得的包合阿德福韋酯顆粒與藥用輔料混合均勻后制成固體制劑。