[發明專利]一種工業化生產硝酸咪康唑的方法

無效

• 申請號: 201010204626.6
• 申請日: 2010-06-13
• 公開（公告）號: CN101863832A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 王小華;葉傳發
• 申請（專利權）人: 湖北遠成藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 王敏鋒

技術領域

本發明屬于原料藥合成領域，具體涉及一種工業化生產硝酸咪康唑的方法。

背景技術

硝酸咪康唑的化學名為1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸鹽，其結構式為：

本品為白色或類白色的結晶或結晶性粉末，無臭或幾乎無臭。

硝酸咪康唑屬咪唑類衍生物，是一種廣譜抗真菌藥，對皮真菌、念珠菌、酵母菌及其他藻類、子囊菌、隱球菌等具有抑制和殺滅作用，同時對革蘭氏陽性球菌和桿菌也有很強的抗菌力。其適應癥是：

一、由皮真菌、酵母菌及其他真菌引起的皮膚、指(趾)甲感染，如腳癬、股癬、手癬、體癬、花斑癬、頭癬、須癬、甲癬、皮膚和指(趾)甲念珠菌病；口角炎、外耳炎以及革蘭氏陽性菌引起的繼發性感染。

二、由酵母菌(如念珠菌等)和革蘭氏陽性細菌引起的陰道感染和繼發性感染。

關于硝酸咪康唑的合成研究的報道很多，在中國專利申請CN101486680A中，發明人在相轉移催化劑存在的條件下，采用硼氫化鉀和鋰鹽為催化劑還原2，4-二氯苯乙酮，反應溫度是40～100℃。該發明采用了相轉移催化劑，操作繁瑣，催化劑鋰鹽昂貴并且不易得，而且反應溫度較高，不易操作。另外一篇中國專利CN85107116A中，發明人是將1-(2，4-二氯芐基)氯乙醇和咪唑在TEBA為相轉移催化劑的條件下反應，在這種條件下1-(2，4-二氯芐基)氯乙醇難制備，而且該步驟收率低，在最后一步的與2，4-二氯氯芐的縮合中各種原料的使用量大大超標，不經濟也不利于操作。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的不足，提供一種成本低、原材料易得、反應條件溫和并且操作簡便的工業化生產硝酸咪康唑的方法，本發明采用的是在甲醇為溶劑的條件下直接用硼氫化鉀還原的方法，操作簡單且收率高，適宜工業化操作，解決了現有工業化生產硝酸咪康唑中操作繁瑣，溶劑回收困難，原料不易得，收率低等問題。

本發明的一種工業化生產硝酸咪康唑的方法是通過以下步驟來實現的：

A、傅克反應制備中間體1：氯乙酰氯和間二氯苯在無水AlCl₃作用下發生傅克反應得到2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。氯乙酰氯，間二氯苯和無水AlCl₃的摩爾配比是：1∶1.1～2∶1.1～2；反應溫度是：40℃；時間是：3～5h。得到的產物可不需要處理直接進入下一步反應，反應式如下：

B、N-烷基化反應制備中間體2：將步驟A得到的中間體1與咪唑在二氯甲烷作溶劑的條件下加熱至回流反應5h得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮。原料摩爾配比是：中間體1∶咪唑＝1∶1～3，反應式如下：

C、還原反應制備中間體3：將步驟B得到的中間體2與硼氫化鉀在甲醇作溶劑的條件下反應得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇。原料的摩爾配比是：中間體2∶KBH₄＝1∶1/3～1，反應式如下：

D、O-烷基化反應制備目標產物硝酸咪康唑：在步驟C得到的中間體3的甲苯溶劑中，加入無機堿做催化劑，加入相轉移催化劑TEBA和2，4-二氯氯芐在70～80℃的條件下反應4～5h，反應結束后，除去水層，用濃硝酸調節溶液至pH1～2，過濾，濾餅依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥后用95～99wt％的乙醇重結晶，即得硝酸咪康唑成品。反應物中間體3與2，4-二氯氯芐的摩爾配比為1∶1.14，反應式如下：

本發明方法具有如下優點和技術效果：

1、步驟A中，間二氯苯既作反應物又作溶劑，沒有加其他的原料做溶劑，在生產上既減小了反應體積，又節約了成本；

2、步驟C克服了中國專利申請CN101486680A中采用在相轉移催化劑存在的條件下，采用硼氫化鉀和鋰鹽為催化劑還原2，4-二氯苯乙酮的操作復雜繁瑣的問題，用KBH₄在甲醇作溶劑的條件下直接還原，原料的用量大大減少。條件溫和，而且易操作，收率高；

3、步驟D中，原料的配比接近理論摩爾配比，節省了原料，并且單步的收率能達到87～92％，TEBA的加入使反應在一種均相的環境中進行，大大提高了反應的收率；

4、該發明方法的總體優勢在于其工業化應用價值，成本低，原材料易得，反應條件溫和，易操作。

具體實施方式