[發(fā)明專利]白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應(yīng)用方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010204620.9
• 申請日: 2010-06-22
• 公開（公告）號: CN102180846A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 傅磊;蔣璽臻;劉文陸;姜發(fā)琴;謝東升;張偉
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80;A61K31/343;A61P35/00
• 代理公司: 上海交達(dá)專利事務(wù)所 31201
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥工程技術(shù)領(lǐng)域的化合物及其制備和應(yīng)用方法，具體是一種含Combretastin?A-4結(jié)構(gòu)的白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應(yīng)用方法。

背景技術(shù)

CombretastinA-4(CA4)是一種從植物中分離提出的天然產(chǎn)物。Petti和他的同事們在1982年從非洲矮樹中分離得到，在活性篩選中發(fā)起其對小鼠的P388細(xì)胞有明顯的抑制作用。隨后的分子生物學(xué)研究，闡明CA4與秋水仙堿、鬼臼毒素有類似的結(jié)構(gòu)，且都與微管蛋白的α亞基作用，使微管蛋白失活。一般來說CA4可以阻礙細(xì)胞分裂時期紡錘絲的形成，使染色體無法遷移到兩端的紡錘體，使細(xì)胞不能正常分裂，被抑制在Go期。但CA4水溶性差，限制了其成為藥物的可能性。目前，對CA4衍生物的研究仍方興未艾。現(xiàn)在已有了其明確的構(gòu)效關(guān)系，CA4的順式結(jié)構(gòu)是必要結(jié)構(gòu)，A環(huán)上3，4，5-三甲氧基是其活性的必要基團(tuán)，另一側(cè)芳環(huán)上的羥基是與微管蛋白α亞基的氧原子形成氫鍵。因此近年對CA4類似物的制備都保留了以上的活性基團(tuán)，多針對雙鍵進(jìn)行修飾，以保持兩芳環(huán)的順式的空間構(gòu)型。在這些類似物中，學(xué)者們找到了不少有潛在活性的分子。但現(xiàn)在進(jìn)入臨床研究的還是CA4的磷酸鹽，改善其水溶性的分子。OXigene公司已經(jīng)完成了CA4和其他抗癌藥物的二期臨床的研究，并申請且開始招募三期臨床試驗(yàn)。

白藜蘆醇自1940年被日本學(xué)者從毛葉藜蘆的根部提取作為“植物毒素”被發(fā)現(xiàn)，到1967年確定結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)為多酚類化合物。最初這個階段科學(xué)界對其的研究很少。轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在1989年國際衛(wèi)生組織對心血管疾病調(diào)查的一個報告中，此報告調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，法國人攝入脂肪蛋白和消耗雪茄遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他英美國家，但法國人心血管疾病的發(fā)病率卻比其他國家低了20％～30％。此外，在不久之后的1992年又有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)是紅酒中的白藜蘆醇起到心血管保護(hù)作用。自此，全球的研究學(xué)者掀起了對白藜蘆醇的研究高潮。從Sci上可查的白藜蘆醇文獻(xiàn)就可以看出，數(shù)量在1992年這個拐點(diǎn)后呈直線上升的趨勢。其中尤以1997年，在國際知名雜志《SCIENCE》第275期218頁上，Meishiang?Jang等學(xué)者發(fā)表了以《降低癌癥發(fā)生的白藜蘆醇，葡萄中的天然產(chǎn)物》(Cancer?Chemopreventive?Activity?of?Resveratrol，a?Natural?ProductDerived?from?Grapes)為題的實(shí)驗(yàn)性文章。他們在白藜蘆醇對小鼠皮膚癌的抑制作用的研究中，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對小鼠皮膚癌細(xì)胞的抑制率在不同的濃度下分別可以達(dá)到68％，81％，76％和98％。且他們還發(fā)現(xiàn)能有效地降低患皮膚癌小鼠的幾率。這個實(shí)驗(yàn)結(jié)論又揭開了白藜蘆醇抗腫瘤作用研究的新高潮。隨著大量分子生物學(xué)研究的不斷深入，白藜蘆醇可能作用的靶點(diǎn)陸續(xù)被報道，但學(xué)者們都沒能揭示白藜蘆醇是如何作用在人體內(nèi)的哪個或多個靶點(diǎn)，且以什么方式結(jié)合和作用機(jī)制。因此，白藜蘆醇衍生物的設(shè)計是五花八門，同樣對制備的衍生物的活性研究也是多種多樣，但目前白藜蘆醇主要的研究還是集中在抗氧化，抗腫瘤，抗糖尿病等方面。作為候選藥物，白藜蘆醇還處在初期臨床試驗(yàn)中。

作為保健品，白藜蘆醇已有市場化產(chǎn)品；作為化妝品，在2009初，世界知名化妝品都推出了各自以白藜蘆醇為添加成分的系列化妝品。不管白藜蘆醇作為化妝品、保健品和藥物，都具有很好的市場前景。

近年來，從天然植物，如龍腦香科、買麻藤科、豆科植物中科學(xué)家們分離提取出了白藜蘆醇的二聚，三聚或者多聚化合物。在這些聚合物的活性研究中發(fā)現(xiàn)了其中不乏有比白藜蘆醇更好的抗氧化和抗腫瘤的活性的化合物。當(dāng)中研究比較多的就是白藜蘆醇二聚體ε-Viniferin的研究。其中，Anna-Kristina?Marel等學(xué)者在2008年的《Molecular?Nutrition&Food?Research》第52期538頁發(fā)表了《反式白藜蘆醇類似物在人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的抑制作用》(Inhibitory?effects?of?trans-resveratrol?analogs?molecules?on?the?proliferation?and?the?cell?cycleprogression?of?human?colon?tum

發(fā)明內(nèi)容