[發明專利]Salinosporamide A及其類似物的不對稱全合成

無效

• 申請號: 201010203965.2
• 申請日: 2010-06-21
• 公開（公告）號: CN101863893A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 李衛東;白迎軍;陳莉
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D491/044
• 分類號: C07D491/044;C07D491/107
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種Salinosporamide?A及其類似物的不對稱全合成，它是靈活高效的全合成方法。

背景技術：

天然產物直接成藥或者作為先導化合物通過構效關系研究尋找到合適的藥物分子在藥物研究中具有重要意義。由于天然產物來源的有限性，常導致成藥成本過高或者結構改造困難很難進行構效關系研究，因此發展高效實用、并且具有很好的靈活性可用于合成不同位置類似物的全合成路線具有重要的現實意義。

蛋白酶體的主要作用是降解細胞不需要的或受到損傷的蛋白質，蛋白酶體降解途徑對于許多細胞進程，包括細胞的增殖和凋亡都是必不可少的。因此，蛋白酶體成為藥物研發中重要的生物靶點，蛋白酶體抑制劑作為潛在的抗癌藥物被廣泛研究。

Salinosporamide?A(1)是2003年Fenical小組在海洋放線菌Salinospora中分離得到的高效蛋白酶體抑制劑(Feling?et?al，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，355-357)，其結構與同是蛋白酶體抑制劑的Lactacystin(3)和Omuralide(2)(Omura?et?al，J.Antibiot.1991，44，113-116；Omura?et?al，J.Antibiot.1991，44，117-118；Groll?et?al，Nature?1997，386，463-471；Bogyoetal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA?1997，94，6629-6634；Corey?et?al，Chem.Pharm.Bull.1999，47，1-10；Masse?et?al，Eur.J.Org.Chem.2000，2513-2528)具有很大的相似性。更多的Salinosporamide?A類似物被分離到(Williams?et?al，J.Org.Chem.2005，70，6169-6203；Stadler?et?al，J.Nat.Prod.2007，70，246-252；Reed?et?al，J.Nat.Prod.2007，70，269-276)，并且很多都具有蛋白酶體抑制活性，如Cinnabaramide?A(4)。

Salinosporamide?A對于很多腫瘤細胞具有非常強的體外細胞毒性(IC₅₀為10nM或更低)，其作用靶點為20S蛋白酶體：通過β-內酯開環將20S蛋白酶體活性部位的蘇氨酸殘端羥基酰化實現不可逆地抑制(Groll?et?al，J.Am.Chem.Soc.2006，128，5136-5141)。氯的存在使得Salinosporamide?A對20S蛋白酶體的抑制活性遠遠高于其脫氯類似物SalinosporamideB(Williams?et?al，J.Org.Chem.2005，70，6196-6203)。Salinosporamide?A對于20S蛋白酶體的抑制作用(IC₅₀為1.3nM)是Omuralide的約35倍，作為治療固體瘤、難治性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、瘧疾、阿爾茨海默病的藥物已進入I期臨床研究(Chauhan?et?al，Cancer?Cell?2005，8，407-419；Williams?et?al，Trends?in?Biotechnology?2009，27，45-52)。

Moore小組系統研究了Salinosporamide?A的生源合成(Beer?et?al，Org.Lett.2007，9，845-848；Eustaquio?et?al，Nature?Chemical?Biology?2008，4，69-74；Eustaquio?et?al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA?2009，106，12295-12300；Liu?et?al，J.Am.Chem.Soc.2009，131，10376-10377)。其中最關鍵的在于：a.由氯代酶SalL通過親核取代過程構建氯乙基；b.通過分子內Aldol反應形成C₃-C₄鍵，實現γ-內酰胺骨架及兩個季碳中心的構筑；c.通過羧基的活化實現分子內β-內酯化。