[發明專利]一種抗腫瘤藥物鈀配合物

無效

• 申請號: 201010202987.7
• 申請日: 2010-06-18
• 公開（公告）號: CN101863926A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 張金超;王立偉;李陸偉;秦新英;李小六
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61K31/28;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明屬于藥學領域，涉及一種鈀配合物及其在治療癌癥的方面的應用。

背景技術：

癌癥已經成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢，癌癥在美國已經成為最主要的死亡因素，在我國癌癥死亡率在城市中占各種死因的首位。因而我國已把抗癌藥物的研究列為新藥開發的最重要的戰略性課題之一，研究新型的具有高效、低毒、高選擇性的抗癌藥物成為藥物研究工作者長期的目標和任務。

自從1969年Rosenberg發現順鉑具有抗癌活性以來，金屬抗腫瘤藥物的研究和開發引起了人們的廣泛興趣。順鉑已成為第一個進入臨床使用的金屬抗腫瘤藥物。其他的鉑類化合物如卡鉑和奧沙利鉑等也進入了臨床使用。但是鉑類金屬藥物有明顯的毒副作用，主要表現為腎臟毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神經毒性以及長期服用產生的耐藥性，且鉑類抗腫瘤藥物對某些腫瘤并沒有活性，這些不足在一定程度上限制了這些鉑類藥物的應用。為了克服鉑類藥物的缺陷，研究人員除進一步研發新的鉑類藥物外，也致力于開發藥效更好、毒副作用更小的非鉑類金屬抗腫瘤藥物。

在貴金屬元素中，唯有鈀(II)與鉑(II)配合物具有相似或相同的結構特征，即該兩個金屬離子均采取dsp²雜化軌道方式與配體鍵合，均形成平面四邊形結構配合物。由于鈀(II)離子為相對軟的Liwis酸，因此，多選擇軟堿螯合配體配位原子為N、P、S形成配合物。在一些晶體分子結構中，鈀(II)和鉑(II)配合物具有完全相同的分子空間構型，并且配位鍵的鍵長也極為相近。由于鈀(II)鉑(II)配合物結構的一致性，表現出具有相近或相似的化學性質，因此，繼鉑抗腫瘤配合物后，鈀(II)配合物作為潛在無機藥物的基礎性研究工作是一誘人的領域。

1984年，Gill指出鈀配合物具有較好的抗腫瘤活性，自此掀起了鈀配合物在抗腫瘤活性方面的研究高潮。較早系統開展這方面工作的是印度科技大學和孟買腫瘤研究所的科技人員。Puthraya報道了一系列[Pd(Bipy)(AA)]ⁿ⁺(Bipy為2，2’-聯吡啶；AA為氨基酸根)配合物對L1210淋巴白血病細胞、S180肉瘤、P388淋巴細胞及艾氏腹水腫瘤細胞的抑制活性，其中部分配合物的活性明顯好于順鉑。Tusek-Bozic等研究了系列2-取代喹啉和Cl^-或Br^-與鈀(II)的混配配合物對L1210、KB、Molt4/C8和CEM/O等腫瘤細胞的抑制活性，大部分配合物顯示出較好的活性。我國學者對鈀配合物的抗腫瘤活性研究起步相對較晚。畢瓊斯等研究了[Pd(Phen)(AA)]Cl(Phen為1，10-鄰菲啰啉；AA為氨基酸根)型配合物對Raji和MCF-7細胞的毒性，對S180實體瘤的抑制作用也進行了研究，得到了較好的試驗結果；他們進一步研究了鈀(Ⅱ)-葡聚糖-二齒胺配合物對大腸腺癌細胞增長的抑制能力，結果顯示，部分配合物與結構相似的鉑配合物相比，有明顯的優勢。

氨基酸是必須的營養物質，是構成體內蛋白質和某些酶的基本組成單位，在體內起著重要的生理作用。將其引入藥物分子，能增強藥物的脂溶性，使藥物易于被細胞吸收，緩解藥物毒性，提高藥物的生物利用度。在某些抗腫瘤藥物結構中氨基酸酰胺基團對藥物療效起了很重要的作用。有文獻指出鉑類抗腫瘤藥物的毒副作用和療效降低，正是因為其與某些蛋白、肽鏈或酶發生了反應。選用具有類肽結構的N-羧酰化-α-氨基酸作為配體，并且將其去質子化，獲得酰胺氮負離子與金屬配位，表面上看構成了順鉑的類似物，但由于氮和氧的性質差異，此類配合物可能具有與順鉑不同的方面：期望在體內能夠阻斷金屬與蛋白等的鍵合，在改善耐藥性、水溶性、降低毒副作用方面發揮優勢。另外，選用平面芳環的二胺作為配體，可通過芳環堆積插入到DNA中，使中心金屬更容易接近DNA并與其堿基鍵合。但迄今為止有關氮羧酰化去質子氨基酸雙陰離子/二胺合鈀配合物的抗癌活性研究國內外尚未見報道。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供一類新的具有藥用價值的鈀配合物；

本發明目的之二是提供目的一所述鈀配合物在制備治療癌癥的藥物的用途。

本發明目的之三是提供目的一所述鈀配合物的制備方法。

本發明所述的鈀配合物分子結構式如下：

式中，配體L選自：脂肪族二胺或取代的脂肪族二胺、芳香族二胺以及各種取代的芳香族二胺；

式中，R₁，R₂獨立選自：取代或未取代的支鏈、直鏈或者環狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環基團。