[發明專利]一種用于抗癌的鏡像多肽脂質納米制劑

有效

• 申請號: 201010202426.7
• 申請日: 2010-06-11
• 公開（公告）號: CN102274186A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 陸偉躍;陸五元;李翀
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/127;A61K38/17;A61K47/34;A61K47/42;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥物制劑領域，涉及一種多肽制劑，具體涉及一種包載具有特異性抗癌活性的鏡像多肽的脂質納米制劑。

背景技術

癌癥依舊是威脅人類健康的頭號殺手，盡管基于放療和化療為主的常規治療手段在過去幾十年間取得了階段性的成果，但其有限的療效與嚴重的毒副作用使得探索癌癥發病機理、相關靶點及針對具體靶點與機制設計特異性藥物的努力一刻也未停止過。研究人員經過長期的研究與積累，近年來逐步明確了多個與癌癥發生、轉移密切相關的通路，伴隨著多種癌相關重要靶點的發現，為特異性抗癌藥物的研發墊定了基礎。

抑癌蛋白p53及其負性調節蛋白MDM2是近年來逐步闡明的一條癌發生通路，并為抗癌研究提供了一個嶄新的靶點。研究表明，p53基因是人類最重要的抑癌基因，由其表達產生的p53蛋白是其抑癌功能的具體執行者。癌癥的發生與p53基因及蛋白有著十分重要的聯系。研究還表明，約有50％癌組織的細胞內p53蛋白正常表達，但卻由于高表達MDM2等負性調節蛋白，使得p53蛋白被結合而喪失了抑癌活性。如果能針對p53與MDM2蛋白的結合設計競爭性抑制劑，則能將被結合的p53重新釋放出來而發揮其功效，從而達到抗癌的目的，這對于高表達負性調節蛋白的惡性腫瘤如一些軟組織癌、腦膠質瘤等的治療有著十分重要的意義。

近年來，在有關癌相關靶點的研究中，逐步由主要研究癌細胞外各類因子和細胞膜上相關受體轉變為癌細胞內潛在的靶分子，而這一研究變化趨勢的形成，主要得益于分子藥劑學的興起與發展。有觀點認為，任何針對癌細胞內靶點的特異性藥物或分子實體，只有進入癌細胞內才能真正發揮作用，而要達到此目標，首先需要有效地將藥物或分子實體遞送至癌組織部位。

有研究通過鏡像噬菌體展示技術篩選得到一類針對MDM2的D型多肽(稱為鏡像多肽)，經初步驗證，其能結合負性調節蛋白MDM2，推測其具有潛在抑制MDM2結合p53并恢復p53功能的抗癌活性；但所述的鏡像多肽本身不具有進細胞的功能，需要適宜的遞送系統將其帶入癌細胞內發揮其抗癌活性。目前脂質體已廣泛應用于化療藥物、基因藥物和診斷藥物(放射性、順磁等物質)等的制劑開發中，一定粒徑脂質體具有良好的被動靶向性，通過對脂質材料的修飾，可賦予其長循環和主動靶向等功能。

目前，采用脂質體包載可以恢復p53活性的鏡像多肽，發揮其特異性抗癌功效的制劑研究未見國內外類似報道。

發明內容

本發明目的在于彌補現有技術的缺陷，提供一種用于抗癌的鏡像多肽脂質納米制劑，具體涉及一種包載具有特異性抗癌活性的鏡像多肽的脂質納米制劑。

具體而言，本發明的用于抗癌的鏡像多肽脂質納米制劑，其特征在于，由尋靶材料、脂質成分和鏡像多肽或其衍生物組成，所述脂質成分制成脂質體，包載并遞送所述的鏡像多肽或其衍生物，通過包載可恢復抑癌蛋白p53活性的鏡像多肽，將其遞送入癌細胞內并發揮其抑制癌細胞生長效果，達到癌癥靶向治療的目的。

本發明中，所述的尋靶材料是能夠特異性結合癌細胞的靶向分子與聚乙二醇-磷脂材料偶聯成的主動靶向復合物。

所述的聚乙二醇-磷脂材料選自：單一的聚乙二醇-磷脂材料，如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺材料(PEG-DSPE)，聚乙二醇-二棕櫚酰磷脂酰膽堿(PEG-DPPC)等，或多種聚乙二醇-磷脂的混合材料。

所述的聚乙二醇-磷脂材料，其磷脂材料上的脂肪酸鏈可以相同或不同，每條脂肪鏈所含碳原子數12-20。

所述的聚乙二醇分子量為2000-20000Da，本發明中優選2000-5000Da。

所述的聚乙二醇一端為活性基團，可以與特異性結合癌細胞或靶細胞的分子偶聯。聚乙二醇上的活性基團選自馬來酰亞胺基、巰基、酰胺基、氨基、羧基、生物素或親和素中的一種。

本發明中，所述的特異性結合癌細胞或靶細胞的分子包括：特異性結合癌細胞或靶細胞的抗體，如anti-HER2，小分子配體，如葉酸，多肽配體，如RGD環肽，以及針對癌細胞或靶細胞表面特殊靶標開展噬菌體展示篩選得到的多肽配基，如針對人腦膠質瘤U87篩選得到的序列為VTWTPQAWFQWV的多肽配基或SELEX技術篩選得到的核酸適體，如針對人前列腺癌LNCaP細胞表面抗原PSMA篩選得到的核酸適體A10?PSMA?Apt。

本發明中，脂質成分包括聚乙二醇-磷脂、多種磷脂成分和膽固醇等，用于制備脂質納米載體。