[發(fā)明專利]美索巴莫鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010201124.8
• 申請日: 2010-06-17
• 公開（公告）號: CN101863917A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設計）人: 張志毅;喬園園
• 申請（專利權）人: 天津市若圍藥物研究所
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09;A61K31/661;A61P21/02
• 代理公司: 天津市宗欣專利商標代理有限公司 12103
• 代理人: 關永琴

技術領域

本發(fā)明屬于化學藥品的技術領域，特別是涉及提高生物利用度的美索巴莫鹽。

背景技術

藥品是一種關系生命安危的特殊商品，新藥研發(fā)具有投入大；開發(fā)周期長，一般需要10年左右；研制新藥必須以多學科基礎理論為前題，使用各種現代科學技術手段跟綜研究，才能有所發(fā)現和有所創(chuàng)新。市場競爭性強，發(fā)達國家的研究不少從修飾先導化合物入門，這是發(fā)達國家多研究策略中的一種捷徑方法。例如，紅霉素的衍生物不少，有些是利用分子間酸鹼性或范德華力的作用結合成復鹽，有的是修飾先導化合物結構而制得新化合物?，F收集的紅霉素系例化合如下：

以上是國際上對原藥化合物結構進行修飾，衍生出新化合物的一個例子，都具有開發(fā)者的專利權，這些新化合物藥品比原藥品有所改進或提高。這種開發(fā)方式風險較小、成功率高，競爭力強。

美索巴莫是治療肌肉異常緊張、痙攣、強直等癥的有效藥物。國內二十世紀70年代初在京津兩地幾個大醫(yī)院臨床應用表明，該藥物不僅對國外臨床治療的幾種病痛如肌肉扭傷、挫傷、腰肌勞損、坐骨神經痛、腰椎間盤脫出癥、肩周炎、頸椎棕合癥、肌內痛疼等疾病的顯效率很高，而且國家體委醫(yī)科研究所醫(yī)院的醫(yī)生，還進一步開拓了國外沒有進行過臨床的頑癥(強直性脊椎炎)，他們用美索巴莫針劑為主及片劑配合，治療好了脊椎骨胳已融合、生活不能自理的患者。正因為美索巴莫的療效確切、毒副作用輕微、安全性高。所以，1957年由美國率先上市后，在歐、亞、非各大洲很多國家及地區(qū)都生產和應用，至今五十多年仍長盛不衰。近二十年來，國外有不少科學工作者圍繞開拓美索巴莫衍生物的研究。我們查閱了國內外相關文獻，僅有簡單的合成描述，都沒有進行過結構確證，也沒有必要的理化數據，更沒有進行過毒理和藥理研究。所以，至今都沒有形成治病的藥物。

在原有產品研究的基礎上，我們對美索巴莫進行了全面分析，找出美索巴莫本身的缺點是難溶于水。正因為這個難溶于水的短處，使當年只能用聚乙二醇和水為溶劑來制做針劑，因而臨床中有些患者在肌肉注射部位出現腫漲的不良反應；也正因為這個難溶于水的短處，使得美索巴莫的生物利用度較低，所以，其口服劑量較大，每次0.75-1.0克，每天3-4次。雖然美索巴莫多年來長盛不衰，但是它的針劑溶媒仍是聚乙二醇和水的二元溶媒，國內的處方還是用的是聚乙二醇400和水，美國仍用聚乙二醇300和水。

發(fā)明內容

本發(fā)明借鑒了其它藥物進行基團改造而成功的經驗，對美索巴莫進行結構修飾，改善其水溶解度，以達到提高其生物利用度的目的。

為了達到本發(fā)明的目的，我們提供：美索巴莫鹽，其特征在于美索巴莫鹽的結構式：

X為：Li，Na，K。

所述的美索巴莫鹽，其特征在于所用原料是美索巴莫、三氯氧磷、三溴氧磷、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、吡啶、金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀。

所述的美索巴莫鹽，其特征在于其制備方法是：

(一)、制備中間體：磷酸二氫美索巴莫

(1)在冷卻池內，安裝潔凈的反應瓶及電攪拌、溫度計、滴加漏斗。投入計量的主料美索巴莫，加入權利要求4中的任意一種溶劑，在-20℃～0℃下，滴加鹵化劑，滴加畢，加入權利要求4種任意一種中和劑，保溫30～180分。

(2)水解及水析的兩種工藝，可擇一種方法：①加入3～4倍摩爾量的水，水解，減壓蒸除有機溶劑后，加入4倍摩爾量以上的水，析出中間體，降溫、過濾、洗滌，干燥。②加入5倍摩爾量以上的水，提取中間體產物，降溫、過濾、洗滌，干燥；熔點120-124℃。

(3)進行重結晶，其甲醇、乙醇的用量為主料的2～20倍，精制操作為一般的常規(guī)的方法；若粗品的熔點和色澤好，可不需重結晶。

(二)、成鹽反應制備美索巴莫鹽：

(1)中間體磷酸二氫美索巴莫與成鹽試劑反應。在潔凈的反應瓶內，安裝電攪拌、溫度計、滴加漏斗；投入中間體磷酸二氫美索巴莫，在5～30℃下，滴加成鹽試劑液；加畢，保溫10～90分鐘。降溫、過濾，干燥。

(2)進行重結晶，精制溶劑是甲醇、乙醇、純水；其用量為主料的3～20倍，精制操作為一般的常規(guī)的方法。

所述的美索巴莫鹽，其特征在于所述的溶劑是：丙酮、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈；其用量是美索巴莫2～15倍；所述的鹵化劑是：三氯氧磷、三溴氧磷；所述的中和劑是：吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉等；所述的成鹽試劑是：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀。