[發明專利]四羥基苯并吡喃酮類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201010201029.8
• 申請日: 2010-06-17
• 公開（公告）號: CN102285948A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 李靖;孟坤
• 申請（專利權）人: 北京盛諾基醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00;A61P19/10;A61P11/06;A61P9/00;A61P25/28;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及新四羥基苯并吡喃酮類化合物的用途。本發明化合物適用于治療腫瘤、骨質疏松、哮喘、心臟疾病和老年癡呆。本發明還涉及包含這些化合物的溶劑合物，并且涉及使用所述化合物，單獨使用或與其他藥劑聯合使用，治療腫瘤、骨質疏松、哮喘、心臟疾病和老年癡呆。

背景技術

雌激素是由體內內分泌系統產生的一種類固醇激素，在生殖系統、心血管系統、中樞神經系統、呼吸系統、免疫系統和骨骼系統中都發揮著重要的作用。近年來的研究表明，雌激素通過細胞核途徑和細胞膜途徑兩種信號轉導通路發揮生物效應；雌激素及其受體信號轉導系統廣泛參與體內多個系統組織中細胞生長、分化和凋亡過程。已有大量研究證實，雌激素受體廣泛分布于生殖系統、骨骼系統、呼吸系統、心血管系統和中樞神經系統；這些系統的疾病，例如乳腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌，骨質疏松、哮喘、動脈粥樣硬化和老年癡呆等，其發生和發展甚至治療預后都與雌激素及其不同受體亞型有著密切的關系；雌激素受體介導的信號轉導途徑很可能參與了這些疾病的形成和發展過程。

目前研究證實雌激素受體分為α和β兩種亞型；其中ER-α包括三個同源異構體ER-α66、ER-α46和ER-α36。異構體ER-α36從位于ER-α66基因的第一個內含子中的啟動子開始轉錄，利用ER-α66的部分外顯子進行編碼。因此，ER-α36缺失兩個轉錄功能區，保留了DNA結合功能區和二聚化功能區；更為重要的是ER-α36的激素配體結合區缺失了部分螺旋區，從而完全改變了其與激素配體結合的專一性和親和力。ER-α36主要分布于細胞膜和細胞漿中，少量存在于細胞核中。ER-α36可以通過雌激素的細胞膜信號轉導途徑調節細胞生長和凋亡(1.ZY，Wang；XT，Zhang；P，Shen；BW，Loggie；YC，Chang；TF，Deuel.A?variant?of?estrogen?receptor-α，hER-α36：Transduction?of?estrogen-and?antiestrogen-dependent?membrane-initiated?mitogenic?signaling.PNAS.2006，103(24)：9063-9068.2.L，Lee；J，Cao；H，Deng；P，Chen；Z，Gatalica；ZY，Wang.ER-α36，a?novel?variant?of?ER-α，is?expressed?in?ER-positive?and-negative?human?breast?carcinomas.Anticancer?Res.2008，28(1B)：479-483.)

發明內容

本發明的目的是通過對天然有效成分的研究，提供新的可以調節ER-α和ER-β生物傳導系統的化合物，可以用于腫瘤、骨質疏松、哮喘、心臟疾病和老年癡呆的藥物治療。

式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中，

R¹和R²彼此獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、異戊烯基，R¹和R²不同時為氫、羥基；

R³和R⁴彼此獨立地選自氫、除溴以外的鹵素、C2-C4烷基、羧基、異戊烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基，R⁴不為氫，R³和R⁴不同時為異戊烯基；

當R²為羥基時，R⁴不為異戊烯基。

優選：所述式(I)化合物中的R¹和R²彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、異戊烯基；R³和R⁴彼此獨立地選自氫、C2-C4烷基、異戊烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基。

更優選：所述式(I)化合物中的R²為C1-C4烷氧基、R³為氫、R¹和R⁴為氫、異戊烯基或3，7-二甲基-2，6-辛二烯基。

特別優選：所述式(I)化合物中的R¹是氫，R²是甲氧基，R³是氫，R⁴是3，7-二甲基-2，6-辛二烯基；即權利要求1所述的化合物是具有式(II)結構的化合物：