[發明專利]鹽酸美法侖注射液及其制備方法

無效

• 申請號: 201010198648.6
• 申請日: 2010-06-11
• 公開（公告）號: CN101856325A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 侯麗紅;高保安
• 申請（專利權）人: 上海麗思化工科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/198;A61K47/10;A61K47/16;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種鹽酸美法侖注射劑及其制備方法。

背景技術

美法侖，通用名：左旋苯丙氨酸氮芥、馬法蘭、米爾法蘭、馬爾法蘭、左旋溶肉瘤素、愛克蘭；英文名：Melphalan，L-Sarcolysine，Alkeran，L-PAM，CB3025；化學名：L-3{對[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}丙氨酸；分子式：C₁₃H₁₈O₂N₂C₁₂。美法侖不溶于水，且穩定性較差。為了提高其穩定性與水溶性，將其與鹽酸成鹽，制備成鹽酸美法侖。鹽酸美法侖為白色至淺黃色粉末，微溶于水，易溶于無水乙醇等有機溶劑，對光、熱及在潮濕情況下不穩定。

鹽酸美法侖是苯丙氨酸氮芥的左旋體，是一種烷化劑，屬周期非特異的抗腫瘤藥，通過與DNA鳥嘌呤N7發生烷化反應，使DNA發生交鏈，阻止DNA進行復制而發揮抗腫瘤作用。由于其結構的特異性，使其能主動進入腫瘤細胞內而發揮作用，導致腫瘤細胞死亡。其抗腫瘤譜廣，臨床上用于治療乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細胞、粒細胞白血病、惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤等，動脈灌注還可以治療肢體惡性腫瘤，如惡性黑色素瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤等，其應用廣泛、療效確切。

目前，已有美法侖片劑應用于臨床。為了進一步提高生物利用度，提高療效，人們努力將其開發成注射用制劑。由于鹽酸美法侖在水中極不穩定性，數小時后藥物大量降解，產生引發毒副作用的雜質，故不適合將其直接配制成藥物水溶液長期儲藏。人們為了克服鹽酸美法侖長時間與水接觸穩定性差的不足，根據慣例自然就會考慮到將其制備成凍干粉針劑。葉東等人發明了一種鹽酸美法侖凍干粉針劑(CN200910033896.2)，該發明即是將其制備成凍干粉末，認為穩定性得到了大大提高。然而本領域公知，凍干粉末不是絕對的無水環境，依然含有一定量的水份，在該專利申請的實施例11中也指出凍干粉末含水量為0.39-0.67％，藥物始終處于潮濕狀態，長期儲藏穩定性較差。另外，制備凍干粉針耗時較長、耗能巨大，導致成本大幅增加。

發明內容

本發明的目的是開發一種穩定的、經濟的鹽酸美法侖注射液，尤其是提供一種不含水份的鹽酸美法侖注射液。

本發明提供了一種鹽酸美法侖注射液，是由鹽酸美法侖、注射用溶劑和pH值調節劑組成，具體組分和用量如下：

其中注射用溶劑是通過脫水處理后得到的無水溶劑。

本發明的一種鹽酸美法侖注射液，其中鹽酸美法侖含量為1-100(毫克/毫升)；優選含量為5-80(毫克/毫升)。

本發明的一種鹽酸美法侖注射液，其中所述的pH值調節劑選自檸檬酸、乳酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸中的一種，調節pH值至2-7；優選檸檬酸、鹽酸中的一種，優選調節pH值至4-6。

本發明的一種鹽酸美法侖注射液，其中所述的注射用溶劑選自無水乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、N，N二甲基乙酰胺中的一種或一種以上的混合物；優選無水乙醇、聚乙二醇400中的一種或兩者的混合物。

本發明還提供了一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，該方法是通過如下步驟實現：

先對注射用溶劑進行脫水處理；然后稱取配方量的鹽酸美法侖至適量的脫水注射用溶劑中，在25-80℃下加熱攪拌溶解，用脫水注射用溶劑定容至全量；用pH值調節劑調節pH值至2-7；加入重量體積百分含量為0.01％-2％(克/毫升)的針用活性炭，在25-80℃的加熱溫度下吸附15-120分鐘；過濾、分裝、封口、消毒，即得鹽酸美法侖注射液。

上述鹽酸美法侖注射液的制備方法，其中的脫水處理，是采用脫水劑脫水。

采用脫水劑脫水處理具體是：將脫水劑加入注射用溶劑中，攪拌脫水10-120分鐘，過濾，得到脫水注射用溶劑；其中脫水劑選自無水硫酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鎂中的一種，用量為0.5-15％(克/毫升)；優選無水硫酸鈉，優選用量為0.5-5％(克/毫升)；其中所述的攪拌脫水時間，優選15-90分鐘。

本發明的一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，所述的加熱攪拌溶解溫度，優選25-55℃。

本發明的一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，所述的針用活性炭吸附工藝，活性炭用量優選0.5-1.5％(克/毫升)，吸附溫度優選25-45℃，吸附時間優選20-40分鐘。

本發明的一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，所述的過濾，是采用微孔濾膜或囊式過濾器過濾。