[發明專利]一種阿托伐他汀鈣化合物及其新方法

有效

• 申請號: 201010198462.0
• 申請日: 2010-06-12
• 公開（公告）號: CN101892276A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 郝志艷
• 申請（專利權）人: 郝志艷
• 主分類號: C12P17/10
• 分類號: C12P17/10;C07D207/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種阿托伐他汀鈣化合物及其新方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

阿托伐他汀鈣，化學名為[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-b，d-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1氫-吡咯-1-庚酸鈣鹽三水合物，分子式為(C₃₃H₃₄FN₂O₅)₂Ca·3H₂O，分子量為1209.42，結構式為：

阿托伐他汀鈣由美國華納公司首先上市銷售，屬于他汀類藥物，是目前最為有效的可用于降低面臨心血管疾病風險的患者血流中低密度脂蛋白離子濃度的藥物。阿托伐他汀鈣通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成從而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加細胞表面的肝臟LDL受體以增強LDL的攝取和代謝。臨床上用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，冠心病和腦中風的防治。

US5273995公開了一種制備阿托伐他汀鈣的方法，由內酯水解得到鈉鹽再得到鈣鹽，采用這種方式得到的鈣鹽或只得到內酯的專利包括：US5003080、US5097045、US5103024、US5124482、US5149387、US5216124、US5245047、US5280126等。另有專利US5298627應用的側鏈酸的酰胺保護基，這種情況下，酸性水解時需要較長時間，室溫12小時，鈉鹽水解時在70℃需要反應4小時，得到鈉鹽加入醋酸鈣析出阿托伐他汀鈣鹽。

美國華納公司申請的專利US5929156公開了阿托伐他汀鈣水合物晶型I的制備方法，在其方法中是以阿托伐他汀內酯為起始原料制備得到阿托伐他汀鈣的I型結晶。這種方法需要先合成阿托伐他汀內酯，再水解制備得到鈣鹽。這種途徑存在一定的缺點，從內酯制備阿托伐他汀鈣，相當于增加了反應步驟，增加了生產成本。

專利文獻WO01/72706中采用叔丁酯保護側鏈酸，水解得到鈉鹽，再酸化生成阿托伐他汀酸，再成銨鹽析出，阿托伐他汀銨在異丙醚/異丙醇中加入醋酸鈣得到阿托伐他汀鈣，過程比較復雜。

中國專利CN1561341中采用氫氧化鈣直接水解阿托伐他汀酯得到鈣鹽，該反應的缺點是反應混合物中沒有提純步驟，水解時直接得到產品沉淀，產物純度不高，同時由于氫氧化鈣水溶液極易與空氣中的二氧化碳反應生成碳酸鈣而變渾濁，并且生成的碳酸鈣過濾時會與最終產品難于分離。

發明內容

為了克服現有技術中的缺點，我們發現，阿托伐他汀鈣的合成關鍵是手性中間體的合成，其光學純度和收率直接影響阿托伐他汀鈣的收率和產品的光學純度，為了改善阿托伐他汀鈣的合成，經過大量試驗研究，我們選用了一種新的手性催化劑2-脫氧-D-核糖5-磷酸醛縮酶，在提高反應溫度在40℃的條件下，在5小時內就可以反應完全，大大縮短了反應時間，且直接可以得到所要的手性中間體，大大減少了反應步驟，提高了總體收率，而且得到的產物純度較高，為工業化生產奠定了基礎。

因此，本發明的目的在于提供一種阿托伐他汀鈣化合物的合成方法，以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(中間體I)為起始原料，與3-氨基丙醛乙二醇縮醛反應得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-丙醛乙二醇縮醛(中間體II)，然后酸化得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-(3-丙醛)(中間體III)，中間體(III)和乙醛再選用了手性催化劑2-脫氧-D-核糖5-磷酸醛縮酶進行催化得到2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-((3S，5S)-3，5-二羥基-3-乙基四氫吡喃)(中間體IV)，將中間體(IV)滴加液溴氧化生成2-(4-氟苯基)-5(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-((3R，5R)-3-羥基-3-乙基環戊內酯)(中間體V)，最后將中間體(V)和醋酸鈣在氫氧化鈉作用下生成阿托伐他汀鈣。本發明阿托伐他汀鈣化合物的合成方法克服了現有技術存在的不足，反應步驟簡單，得到的產物純度高，生產成本低，可工業化生產。

本發明提供的技術方案如下：

一種式(I)所示的阿托伐他汀鈣化合物的合成方法，

其合成步驟為：