[發(fā)明專利]一種阿托伐他汀鈣化合物及其新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010198462.0
• 申請日: 2010-06-12
• 公開（公告）號(hào): CN101892276A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝志艷
• 申請（專利權(quán)）人: 郝志艷
• 主分類號(hào): C12P17/10
• 分類號(hào): C12P17/10;C07D207/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種式(I)所示的阿托伐他汀鈣化合物，

其步驟為：

(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，中間體(I)和3-氨基丙醛乙二醇縮醛、新戊酸反應(yīng)生成中間體(II)；

(2)中間體(II)和濃鹽酸發(fā)生酸化反應(yīng)，制得中間體(III)；

(3)中間體(III)和乙醛在2-脫氧-D-核糖5-磷酸醛縮酶催化下逐步反應(yīng)制得中間體(IV)；

(4)將中間體(IV)滴加液溴氧化，生成中間體(V)；

(5)中間體(V)和醋酸鈣在氫氧化鈉作用下生成阿托伐他汀鈣；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的合成方法，其特征在于步驟(1)為在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將中間體(I)和3-氨基丙醛乙二醇縮醛、新戊酸，在均勻攪拌下，溶解在正戊烷和甲基叔丁基醚中，加熱到70℃回流，恒沸帶水，反應(yīng)8小時(shí)后，減壓蒸出溶劑，用丙酮和乙酸乙酯(1∶1)的混合溶劑重結(jié)晶，抽濾，在40℃下真空干燥，得白色中間體(II)產(chǎn)品。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的合成方法，其特征在于步驟(2)為將中間體(II)和甲醇、濃鹽酸混合，在30℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH＝6-7，再加入異丙醚，攪拌反應(yīng)，有固體析出，抽濾，在40℃下真空干燥，得中間體(III)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的合成方法，其特征在于步驟(3)為將高純度的2-脫氧-D-核糖5-磷酸醛縮酶加入到磷酸鹽緩沖溶液中(PH＝7.3，0.05M)，然后將中間體(III)溶解于二甲亞砜溶液中，兩溶液混合；再將乙醛溶解在磷酸鹽緩沖溶液中(PH＝7.3，0.05M)，慢慢滴加到上述反應(yīng)液中，控制滴速0.5ml/min，然后升溫到40℃反應(yīng)5小時(shí)，通過HPLC檢測，反應(yīng)完全，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到油狀物的中間體(IV)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的合成方法，其特征在于步驟(4)為將中間體(IV)溶解在乙腈中，然后加入碳酸鋇，滴加液溴，同時(shí)劇烈攪拌，使反應(yīng)完全，室溫反應(yīng)5小時(shí)，過濾，除去固體物質(zhì)，濾液減壓蒸餾，得粗品中間體(V)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的合成方法，其特征在于步驟(5)為在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將中間體(V)、甲基叔丁基醚和甲醇混合，加入氫氧化鈉的水溶液，將所得的混合液加熱到55℃，加熱1小時(shí)后反應(yīng)混合物冷卻到34℃，分層，棄去上層有機(jī)相，下層水相在約33℃下用甲基叔丁醚洗滌，用甲基叔丁醚稀釋下層水相，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至55℃，再加入醋酸鈣(含一個(gè)結(jié)晶水)的水溶液，加完之后，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)，然后冷卻到20℃，有固體析出，過濾，依次用60％的甲醇水溶液和純化水洗滌，在70℃真空干燥，得白色固體阿托伐他汀鈣。