[發明專利]含有硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的組合物

有效

• 申請號: 201010198134.0
• 申請日: 2010-06-04
• 公開（公告）號: CN101851247A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 李巧霞;杜江永;邱宗杰;張龍輝;彭俊清;胡功允
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/16;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00;B01J2/22
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技術領域

本發明涉及抗血小板藥物硫酸氫氯吡格雷的晶體顆粒及其制備方法，以及含有該硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的制劑及其制備方法。

技術背景

氯吡格雷是具有下述結構的眾所周知的一種血小板抑制劑。

US4847265中報道通過氯吡格雷抑制血小板的聚集，可以減少動脈栓塞的機會，有效預防和治療動脈粥樣硬化和心臟病等疾病。氯吡格雷是一種粘稠的油狀物，為了更適于制劑，氯吡格雷是以成鹽的形式在制劑中使用，如氯吡格雷硫酸氫鹽，在中國命名為硫酸氫氯吡格雷以及氯吡格雷苯磺酸鹽等。

硫酸氫氯吡格雷，具有下述結構式：

目前，制成氯吡格雷硫酸氫鹽形式給藥的硫酸氫氯吡格雷片在全球以商品名出售。該藥每片含硫酸氫氯吡格雷98mg，折算為活性成分氯吡格雷是75mg。氯吡格雷的右旋異構體為其活性形式，具有抑制血小板聚集的作用，而氯吡格雷左旋異構體沒有抑制血小板聚集的作用，甚至具有一定毒性。氯吡格雷右旋異構體不穩定，容易轉化生成沒有藥學活性的氯吡格雷左旋異構體(即USP描述氯吡格雷片項中的雜質C：(R)-(2-氯-苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-乙酸甲酯)，同時氯吡格雷也容易水解生成氯吡格雷酸(即USP描述氯吡格雷片項中的雜質A：(+)-(2-氯-苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸)。氯吡格雷是棕黃色粘稠液體，雖然其成鹽后如硫酸氫氯吡格雷是晶體粉末，但仍然有很強的靜電，這導致在固體制劑壓片時很容易粘沖導致生產不能順利進行。解決粘沖的最有效的方法就是加入潤滑性好的硬脂酸鎂，硬脂富馬酸鈉等堿性潤滑劑，但在藥物儲存中，此類堿性潤滑劑會迅速促進雜質A和雜質C的生成，尤其在高溫和潮濕的環境中。此外，可以加入抗粘劑微粉硅膠或二氧化硅，但微粉硅膠和二氧化硅有很強的吸濕性，在水分存在的條件下，降解產物雜質A會大量增加。因此，對于硫酸氫氯吡格雷的制劑，同時抑制雜質A和雜質C的生成而且還要順利實現工業化是非常困難的。

多年來不斷有研究者試圖解決該問題。

EP1310245公開了一種氯吡格雷硫酸氫鹽片，以硬脂酸鋅、硬脂酸或硬脂富馬酸鈉為潤滑劑。

WO2007/091279A1公開了一種以山崳酸甘油酯為潤滑劑的穩定的氯吡格雷硫酸氫鹽制劑。

CN200610063151.7公開了甘油棕櫚酸硬脂酸酯為潤滑劑的穩定的氯吡格雷硫酸氫鹽制劑，以及加入3.3-4.8％比例的微粉硅膠和采用研磨等量遞增的方法來提高制劑的可生產性。

CN200710129305.2公開了采用熔融造粒法來制備硫酸氫氯吡格雷的顆粒和制劑以提高制劑的穩定性和可生產性。

CN200810305453.X公開了用β-環糊精將硫酸氫氯吡格雷包合來提高制劑穩定性。

US2010/0086590公開了用親水性聚合物將硫酸氫氯吡格雷包裹來提高制劑的穩定性，抑制氯吡格雷的降解，同時保證藥物的溶出度。

氯吡格雷的降解雜質即氯吡格雷酸和異構體的生成與輔料的選擇和制備方法密切相關。專利公開的硫酸氫氯吡格雷片的制備方法有熔融造粒法、流化床包衣制備顆粒后壓片的方法，該種制備方法需要消耗大量能量，而且需要復雜的生產設備；而原料藥和輔料混合后干法造粒的方法，由于硫酸氫氯吡格雷很強的靜電和粘性，在壓片中仍然不能避免粘沖問題。因此，對于硫酸氫氯吡格雷這種靜電很強的藥物，減少其靜電來實現制劑的直接壓片對工業化生產有重要實用價值。直接結晶得到的硫酸氫氯吡格雷原料藥的中值粒徑D50在50-100μm，具有很強的靜電，用溶劑直接結晶的方法制備靜電少、中值粒徑D50大于120μm的硫酸氫氯吡格雷是不易實現的。

發明人經過廣泛的實驗室和工業規模的研究，發現了制備靜電少而且中值粒徑D50大于120μm的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的新的且有創造性的輥壓制備方法，固體制劑中使用D50大于120μm的硫酸氫氯吡格雷晶體顆?？梢越鉀Q壓片粘沖的問題，不使用抗粘劑微粉硅膠或二氧化硅，從而解決了氯吡格雷降解生成氯吡格雷酸或轉化為左旋氯吡格雷的問題。用該方法制備得到的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與優選的填充劑的堆密度和粒徑相差不大，該硫酸氫氯吡格雷晶體顆?？捎糜谥苯訅浩苽淦瑒捎谑褂眠@種靜電少、粒徑大的硫酸氫氯吡格雷顆粒，也可以實現硬膠囊和顆粒劑的精確劑量的填充和分裝。

發明目的

本發明的第一個目的是提供中值粒徑D50至少是120μm的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。