[發(fā)明專利]一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010197546.2
• 申請日: 2010-06-04
• 公開（公告）號: CN102267995A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設計）人: 盧壽福;于新民
• 申請（專利權）人: 艾琪康醫(yī)藥科技(上海)有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07D487/10
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

1.一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法，所述二氮雜螺環(huán)化合物具有式Ⅰ或式Ⅵ的結構，該方法以化合物式Ⅴ為初始原料，包括：

a、用去質(zhì)子試劑脫去化合物式Ⅴ中1號位上的氫，而后與兩端鹵代的飽和鏈狀烷烴式Ⅲ進行烷基化反應，形成第一中間產(chǎn)物式Ⅱ；

b、用疊氮化試劑取代第一中間產(chǎn)物式Ⅱ中2號位碳上的鹵素X₂，形成第二中間產(chǎn)物式Ⅳ；

c、對第二中間產(chǎn)物式Ⅳ進行還原關環(huán)反應，形成二氮雜螺環(huán)化合物式Ⅰ；

d、對二氮雜螺環(huán)化合物式Ⅰ進行還原得到二氮雜螺環(huán)化合物式Ⅵ；

其中R₁為氫、含1-6個碳的烷基、叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基；

R₂為含1-6個碳的烷基；

X為氧；X₁為氯、溴或碘；X₂為氯、溴或碘；所述X₁的反應活性大于等于X₂的反應活性；

m為1、2或3，n為0、1、2或3，且m＝1時，n≠0；y為1、2或3；p為1、2或3。

2.根據(jù)權利要求1所述的一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于所述c步驟中的還原關環(huán)反應是將第二中間產(chǎn)物式Ⅳ在有機溶劑中與三苯基磷反應，所述有機溶劑為乙酸、THF、甲醇或乙醇中的一種，反應溫度為15～50℃。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于所述b步驟中疊氮化試劑為疊氮化鈉，所述有機溶劑為DMF或丙酮，反應溫度為25～85℃。

4.根據(jù)權利要求3所述的一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于所述a步驟的去質(zhì)子試劑為二異丙基氨基鋰，反應溫度為-30～-5℃，反應溶劑為THF。

5.根據(jù)權利要求3所述的一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于所述d步驟的對二氮雜螺環(huán)化合物式Ⅰ進行還原的還原劑為氫化鋰鋁或硼烷。

6.根據(jù)權利求2所述的一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于三苯基磷與第二中間產(chǎn)物式Ⅳ投入反應的摩爾比為1.0～2.0∶1.0。

7.根據(jù)權利求3所述的一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于疊氮化鈉與第一中間產(chǎn)物式Ⅱ的反應投入摩爾比為1.5～2.0∶1.0。

8.根據(jù)權利求4所述的一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法，其特征在于二異丙基氨基鋰與化合物式Ⅴ的反應投入摩爾比為1.2-3.0∶1.0，兩端鹵代的飽和鏈狀烷烴式Ⅲ與化合物式Ⅴ的反應投入摩爾比為1.2-3.0∶1.0。