[發(fā)明專利]一種制備二氮雜螺環(huán)化合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010197546.2
• 申請日: 2010-06-04
• 公開（公告）號: CN102267995A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧壽福;于新民
• 申請（專利權(quán)）人: 艾琪康醫(yī)藥科技(上海)有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07D487/10
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備重要的醫(yī)藥和新藥研發(fā)的中間體的方法，所述中間體在本發(fā)明中為二氮雜螺環(huán)化合物，并且均具有式Ⅰ或式Ⅵ的結(jié)構(gòu)，對該結(jié)構(gòu)的各種限定(例如X、m、n等等)均遵從本說明書的相關(guān)限定性說明，本發(fā)明提供的制備方法優(yōu)化了制備式Ⅰ或Ⅵ的合成路線，簡化反應(yīng)步驟的同時增加了二氮雜螺環(huán)化合物式Ⅰ的收率。

背景技術(shù)

二氮雜螺環(huán)類化合物是一類重要的醫(yī)藥和新藥研發(fā)中間體，它在醫(yī)藥研究中的重要性在現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)(見專利CN101081851或Syn.Comm.，2007，3793)中已有描述。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，對二氮雜螺環(huán)類化合物的一類分支二氮雜螺環(huán)二胺化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的改造，能夠?qū)ι承强股厮幬锏纳砘钚杂泻艽蟮奶岣?，現(xiàn)有文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，1990，33，2270)就報道了一種經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后的二氮雜螺環(huán)二胺化合物式①。

二氮雜螺環(huán)類化合物的另一類分支為二氮雜螺環(huán)酰胺化合物，由于這類化合物分子具有剛性骨架，因此在肽類新藥研發(fā)中具有重要意義?，F(xiàn)有文獻(xiàn)如J.Org.chem.1993，58，860；J.Med.Chem.2004，47，5587；J.Org.Chem.2002，67，7587；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，2449及J.Med.Chem.2008，51，1189，分別報道了化合物式②、式③、式④、式⑤和式⑥。

TAKEDA?Pharmaceutical和Ono?Pharmaceutical進(jìn)行研究的化合物結(jié)構(gòu)⑤和⑥可用于預(yù)防或治療肥胖，糖尿病，高血壓，高血脂，心臟衰竭，糖尿病并發(fā)癥，代謝癥候群或因壓力而導(dǎo)致的各種疾病等。

此外，二氮雜螺環(huán)類化合物還是以“組合化學(xué)”為技術(shù)平臺新藥研發(fā)的重要中間體。

現(xiàn)有制備二氮雜螺環(huán)類化合物的合成方法有以下六種：

方法1(J.Med.Chem.，1990，2270)報道，總產(chǎn)率2.6％，如Scheme?1所示：

Scheme?1

(a)ClCH₂CN，LDA，40％；(b)H₂，Raney?Ni；(c)heat，36％?two?steps；(d)LAH，18％.

方法2(J.Med.Chem.，2004，5587；US?5,166,136)報道，其中PG₁＝Boc，R₂為二氯苯基酪氨酸甲酯基，總產(chǎn)率12％，如Scheme?2所示：

Scheme?2

試劑與產(chǎn)率：(a)LDA，丙烯基溴，40％；(b)臭氧-甲硫醚，75％；(c)NaOH，85％；(d)二氯苯基酪氨酸甲酯，醋酸硼氫化鈉；(e)RT，42％

方法3(J.Org.Chem.1993，860；J.Am.Chem.Soc.，1992，8778)報道，其中PG₁為Cbz，R₁為t-Bu，R2為甘氨酸甲酯基，總產(chǎn)率4％，如Scheme?3所示：

Scheme?3

試劑與產(chǎn)率：(a)異丁烯，58％；(b)LDA，烯丙基溴，74％；(c)三氟醋酸，87％；(d)甘氨酸甲酯，二環(huán)己基碳二亞胺，1-羥基苯并三唑，83％；(e)四氧化鋨-高碘酸，硼氫化鈉，24％；(f)三苯基磷，偶氮二甲酸二乙酯，60％。

方法4(Bio.Med.Chem.Lett.，1998，8，3137)報道，其中PG₁為Boc，R₁為Bn，R₂為甘氨酸甲酯基，總產(chǎn)率21％。如Scheme?4所示：

Scheme?4

試劑與產(chǎn)率：(a)LDA，烯丙基溴，65％；(b)硼烷-過氧化氫，70％(R₁為Bn)或者9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，過氧化氫，98％(R₁為^tBu)；(c)Swern氧化，90％；(d)甘氨酸甲酯，硼氫化鈉，70％；(e)H₂/Pd(OH)2，90％；(f)1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺，N-甲基嗎啉，82％。