[發明專利]一種抗病毒化合物中間體1-酰基-吡唑-3-羧酸及其制備方法

無效

• 申請號: 201010197283.5
• 申請日: 2010-06-11
• 公開（公告）號: CN101857570A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 范爾康;孫智華;居小平;王竝;王濤;王廣錄
• 申請（專利權）人: 揚州康伊爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所 32106
• 代理人: 江平

技術領域

本發明涉及一種化合物的化學合成方法，特別是具有抗病毒化合物的中間體的制備方法，屬于有機合成領域。

背景技術

作為抗病毒藥物的核苷類化合物一般都以嘌呤，鳥嘌呤，嘧啶以及其類似物等為堿基，他們作為抗病毒藥物常常在最初的使用階段有較好的抗病毒效果，但隨著用藥時間的增加，會產生不同程度的耐藥性，或停藥后出現病情的反彈。

發明內容

本發明的目的是提供可作為抗病毒藥物或農藥合成、具有好的抗耐藥性的一種中間體化合物——1-酰基-吡唑-3-羧酸。

本發明所述1-酰基-吡唑-3-羧酸的分子結構式為：

式中，R為：C1-C20的直鏈或支鏈或環狀的飽和或不飽和烴基；或者C1-C20的直鏈或支鏈或環狀的飽和或不飽和烴氧基。

本發明所述化合物可作為抗乙肝病毒藥物和抗病毒農藥生產的中間體，例如，它是煙酸受體GPR109a的高親合力的激動劑(Skinner，P.J；BMCL；17(20)；5620；2007)，另外對DNA片段具有特殊的結合能力(Laemmli，Ulrich；US2002169296；07/11/2001)。由于R基團的多種選擇，在組合化學中本發明化合物可用來引入多樣性；由于雜環的取代具有加速藥物分子新陳代謝作用，在藥物化學中本發明化合物可用來進行構效關系的研究。本發明產品與其他核苷類化合物一樣具有特異性的結合NDA和RNA的能力，并且具有更好的偽飾性，能夠阻斷RNA聚合酶的活性，對于病毒的復制有很好的阻斷作用，同時具有好的抗耐藥性，利于長期使用。

本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。

先將吡唑-3-羧酸叔丁酯與酰化試劑和堿反應，生成1-酰化衍生物，再將1-酰化衍生物在酸作用下脫去叔丁基，得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。

具體操作步驟是：

1)將吡唑-3-羧酸叔丁酯溶于溶劑，加入含氮的有機堿、酰化試劑和催化劑N，N-二甲基吡啶，在0℃至溶劑沸點的溫度條件下，發生1-N-酰化反應生成1-酰化衍生物；

2)在0℃至溶劑沸點溫度的條件下，將1-酰化衍生物與酸發生脫保護反應，生成1-酰基-吡唑-3-羧酸；

3)將步驟2)反應液的pH調整至2-4，取有機相，依次經水和鹽水洗滌，再經干燥、過濾，得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。

以上的1-酰化衍生物粗產品可以直接進行后續的脫保護反應，也可將1-酰化衍生物粗品洗滌后，經過干燥、過濾，得到1-酰化衍生物純品，再將1-酰化衍生物純品與酸發生脫保護反應。

以上所述酰化試劑為酰氯RCOCl或氯甲酸酯RCOCl；所述酰氯RCOCl中的R基團為C1-C20的直鏈或支鏈或環狀的飽和或不飽和烴基；所述氯甲酸酯RCOCl中的R基團為C1-C20的直鏈或支鏈或環狀的飽和或不飽和烴氧基。

含氮的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8-二氮雜環[5，4，0]十一烯-7(DBU)或1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)中的任一種。

溶解吡唑-3-羧酸叔丁酯的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六環、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種；優選二氯甲烷。

酸為1～12M鹽酸、0.5～6M硫酸或體積百分數為50～100％的三氟乙酸水溶液中的任一種。

1-酰基-吡唑-3-羧酸的母體吡唑-3-羧酸可看作一種氨基酸，但由于其芳香性，1-位N的堿性和親核性弱于普通的胺基。由于吡唑-3-羧酸的上述特殊性，以及分子中游離羧基的存在，吡唑-3-羧酸直接酰化無法得到1-酰基-吡唑-3-羧酸。例如，按照公知技術保護氨基酸的方法，吡唑-3-羧酸在堿存在下用二叔丁基二碳酸酯處理，只能回收原料，檢測不到1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸的生成。

通過研究，發現一種1-酰化-吡唑-3-羧酸酯的正交脫保護方法。

步驟1)中吡唑-3-羧酸叔丁酯與酰化試劑的投料摩爾比為1∶1～1.5，吡唑-3-羧酸叔丁酯與含氮的有機堿的投料摩爾比為1∶1.2～2。

步驟2)中1-酰化衍生物與酸的投料摩爾比為1∶1.5～10。

羧基由叔丁基保護的吡唑-3-羧酸酯酰化生成的1-酰化衍生物可在酸性條件下高選擇性脫去叔丁基，也得到游離羧酸——1-酰基-吡唑-3-羧酸，即本發明的制備方法。該方法適用的R基團范圍包括：C1-C20的直鏈或支鏈或環狀的飽和或不飽和烴基；以及C1-C20的直鏈或支鏈或環狀的飽和或不飽和烴氧基，但不包括叔丁氧基等酸性敏感的基團。