[發明專利]抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的制備方法

無效

• 申請號: 201010197258.7
• 申請日: 2010-06-11
• 公開（公告）號: CN101838240A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 王竝;孫智華;范爾康;居小平;王濤;王廣錄
• 申請（專利權）人: 揚州康伊爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所 32106
• 代理人: 江平

技術領域

本發明涉及化合物的有機合成技術領域，特別是抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的制備方法。

背景技術

吡唑-3-羧酸酯的分子結構式為：

其中，R基團為：C1-C20的直鏈或支鏈或環狀的飽和或不飽和烴基。

吡唑-3-羧酸酯是有機合成中的重要雜環化合物，可作為抗病毒藥物和農藥生產的中間體。例如，它是煙酸受體GPR109a的高親合力的激動劑(Skinner，P.J；BMCL；17(20)；5620；2007)，另外對DNA片段具有特殊的結合能力(Laemmli，Ulrich；US2002169296；07/11/2001)。由于R基團的多種選擇，吡唑-3-羧酸酯可用來引入多樣性；由于雜環的取代具有加速藥物分子新陳代謝作用，在藥物化學中吡唑-3-羧酸酯可用來進行構效關系的研究。

已知制備吡唑-3-羧酸酯的方法有強酸催化下吡唑-3-羧酸的直接酯化、丙炔酸酯與重氮化合物的[3+2]反應法、肼與丙酮酸衍生物的縮和反應法、N-4-甲氧基芐基-吡唑-3-羧酸酯脫保護的方法、二氫吡唑-3-羧酸酯氧化脫氫的方法、2-重氮-丁-3-烯酸酯的分子[3+2]內反應的方法。

例如，WO?2008074820公開了硫酸催化吡唑-3-羧酸的直接酯化，該方法只適用于簡單低級醇乙醇，對于在酸性條件下不穩定的醇不適用。

Green?Chemistry，2009，11，156描述了重氮化合物對丙炔酸酯的[3+2]反應，該方法重氮化合物制備不易，價格高，而且有潛在的爆炸危險。

Journal?of?Heterocyclic?Chemistry，2003，40，487報道了肼與丙酮酸衍生物的縮和反應，存在丙酮酸酯原料不易得的問題。

Synthetic?Communications，1995，25，761描述了過量三氟乙酸作用下N-4-甲氧基芐基-吡唑-3-羧酸酯的脫保護反應，反應條件劇烈，原料也需要多步反應得到。

Heterocycles，1985，23，2619描述了以四乙酸鉛為氧化劑的二氫吡唑-3-羧酸酯氧化脫氫的方法，反應復雜，生成多種副產物，而且原料不易得。

Synthetic?Communications，1992，22，971描述了吡唑-3-羧酸叔丁酯的制備，原料為2-重氮-丁-3-烯酸酯，本身難以制備。

已知的更普遍的羧酸的酯化反應主要包括羧酸在酸催化下發生酯化反應；羧酸在縮合劑作用下與醇反應；羧酸轉化為酰氯后與醇反應等。

例如，羧酸在DCC、EDCI等縮合劑作用下能與醇反應成酯，但存在需要消耗100mol％以上量的縮合劑，以及副產物污染產物的問題。另外，N-未保護的氨基酸不能用來直接反應。

羧酸先用氯化亞砜、草酰氯等處理轉化為酰氯，再與醇或胺反應可以制備酯和酰胺。但Journal?of?Medicinal?Chemistry，2006，49，3520報道對于吡唑-3-羧酸，該方法產率較低。

已知Journal?of?Organic?Chemistry，1985，50，560報道了氯甲酸酯與羧酸反應制備羧酸酯的方法，但該方法用于N-未保護的氨基酸(例如吡唑-3-羧酸)則未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種經濟實用的吡唑-3-羧酸酯的制備方法。

本發明包括以下步驟：

1)將吡唑-3-羧酸與?；噭┖蛪A反應，生成1-氨基甲酸酯衍生物同時發生酯化，分離得到N-芐氧羰基-吡唑-3-羧酸芐酯；

2)將N-芐氧羰基-吡唑-3-羧酸芐酯用堿選擇性水解脫去N-烷氧羰基，重結晶或柱層析分離得到吡唑-3-羧酸酯。

吡唑-3-羧酸本身可看作一種氨基酸，但由于其芳香性，1-位N的堿性和親核性弱于普通的胺基。經研究，發現1-位N原子上的烷氧羰基保護基能夠在堿性條件下水解脫去，該步驟具有普遍性，不受烷氧羰基結構的限制，當其中的烷基結構為甲基、乙基、叔丁基、芐基等情況下均能順利發生該反應。另外，水解的堿性條件與酯基相容，因此，可以通過先制備1-烷氧羰基-吡唑-3-羧酸酯，然后堿性水解脫去1-烷氧羰基，來制備吡唑-3-羧酸酯。

本發明從化合物出發，合成抗病毒有效的先導化合物，合成步驟短，操作條件溫和便捷，經濟實用性強，同時可以通過本發明的化合物出發合成不同的該類活性的化合物。另外，該化合物的制備涉及到正交水解沖突的問題，本發明通過可在氫解條件下高選擇性脫去芐基，得到游離羧酸——1-?；?吡唑-3-羧酸。