[發明專利]氫溴酸普拉格雷及其藥物組合物和應用

無效

• 申請號: 201010197041.6
• 申請日: 2010-05-27
• 公開（公告）號: CN102260275A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 趙志全;白文欽
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種氫化吡啶衍生物鹽——氫溴酸普拉格雷及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在用于預防或由栓塞所引起的疾病中的應用。

背景技術

普拉格雷(Prasugrel)是一種新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗劑，化學名2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶，結構式如下式(I)：

由美國禮來公司和日本三共公司共同開發，是一種目前正處于研究階段的血小板ADP受體阻斷劑。研究表明普拉格雷預防血栓的作用比氯吡格雷還要強，起效更快，效果更好。普拉格雷組的患者用藥后血液中的血栓比氯吡格雷組患者更少，普拉格雷組患者缺血事件的發生率比氯吡格雷組患者低，因此普拉格雷抗血小板聚積的作用明顯而且迅速。來自約翰斯霍普金斯大學的研究表明普拉格雷顯然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潛力，普拉格雷比目前批準劑量的氯吡格雷在抑制ADP誘導血小板凝聚上的效果更強，且在普拉格雷臨床研究的代號為JUMBO-TIMI26第二階段研究中，普拉格雷的確表現出比氯吡格雷更快和更統一的抑制血小板作用。

通常，藥用化合物的使用形式為其藥學上可接受的鹽。對于抗血小板聚積的藥物例如式(I)化合物而言也是如此，這使得制備此類化合物藥學上可接受的鹽尤為重要。

EP1298132(氫化吡啶衍生物酸加成鹽)公開了2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶的鹽酸鹽和馬來酸鹽、其制備方法及其抗血栓形成方面的用途。

EP0542411公開了一種氫化吡啶衍生物及其互異變構體的制備方法，所述的氫化吡啶衍生物為普拉格雷的母核，但并不涉及氫溴酸普拉格雷及其制備方法。

US2004024013公開了含有2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥理上可接受的鹽和阿斯匹林作為有效成分的藥用組合物。

發明內容

為解決現有技術中存在的上述問題，本發明提供了氫溴酸普拉格雷。本發明所述的氫溴酸普拉格雷具有良好的穩定性、口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用，毒性低，因此是一種很有發展前途的用于預防或治療血栓形成或栓塞引起的疾病的抗凝藥。

本發明提供的氫溴酸普拉格雷是具有如下式(II)表示結構的化合物：

氫溴酸普拉格雷具有不對稱的手性碳原子，因而存在具有旋光性的立體異構體，氫溴酸普拉格雷的各種旋光異構體能夠以各自獨立的形式或以任意比例混合的形式存在，氫溴酸普拉格雷旋光異構體可通過用拆分后的原料化合物合成。氫溴酸普拉格雷具有吸濕性，能吸收空氣中的水分而潮解，故在空氣中放置或在制備過程中，可能會吸收水形成水合物。

在本發明的一個實施方案中，氫溴酸普拉格雷的結構參數確證如下：

(1)表1-1氫溴酸普拉格雷的C、H、N、S、F、Br元素百分含量

(2)表2-1氫溴酸普拉格雷樣品的UV譜測定數據

(3)表3-1氫溴酸普拉格雷樣品的IR譜各吸收峰歸屬

(4)表4-1氫溴酸普拉格雷樣品在DMSO+D₂O-d6中的¹H-NMR數據

*：為在DMSO-d₆溶劑中的化學位移，其余為在DMSO-d₆+D₂O中的化學位移

表4-2氫溴酸普拉格雷樣品在DMSO-d6中的¹³C-NMR數據(ppm)

(5)表5-1氫溴酸普拉格雷分子離子峰及歸屬(質譜)

本發明還提供了一種氫溴酸普拉格雷的制備方法。本發明的氫溴酸普拉格雷可由2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶(普拉格雷)與氫溴酸反應制得：

本發明的氫溴酸普拉格雷的制備方法包括以下步驟：

1)將2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶溶解于溶劑中；

2)將溴素滴加到四氫奈中產生溴化氫氣體，將此氣體溶解于有機溶劑中，得到溶有溴化氫的有機溶劑；