[發(fā)明專利]N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010196044.8
• 申請(qǐng)日: 2010-06-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101863839A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡先明;賀賢然
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D235/02
• 分類號(hào): C07D235/02;C07D405/12;C07D409/12;C07D401/12;A61K31/4184;A61K31/4439;A61P25/08
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

乙內(nèi)酰脲(hydantoin)又稱海因，自1861年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直吸引了人們的廣泛關(guān)注。有些乙內(nèi)酰脲衍生物具有獨(dú)特的藥理活性，在醫(yī)藥方面有廣泛的應(yīng)用。其中，一種具有代表性的是苯妥英鈉，化學(xué)名5-乙基-5-苯基乙內(nèi)酰脲，它是治療癲癇的常見(jiàn)藥物。但是，臨床發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用苯妥英鈉可引起牙齦增生，副作用大。

20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著對(duì)癲癇發(fā)病機(jī)制的深入研究，同時(shí)闡明了抗癲癇藥的作用機(jī)制，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一些新抗癲癇藥。目前國(guó)外已批準(zhǔn)臨床上應(yīng)用的新抗癲癇藥物有：唑尼沙胺、奧卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴噴丁、噻加賓、托吡酯8種，而在國(guó)內(nèi)上市的僅兩種，即托吡酯(妥泰Topamax)和拉莫三嗪(Lamotrigine)。新抗癲癇藥雖然部分改善了一些抗癲癇藥的缺點(diǎn)，但大多數(shù)新藥仍可伴發(fā)某些特殊的不良反應(yīng)，比如認(rèn)知功能障礙、急性眼部癥狀、嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)等等。以上種種弊端使得我們必須著眼于新型抗癲癇藥物的研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供一種乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明提供的乙內(nèi)酰脲衍生物是N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中R₁為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡啶基。

上述乙內(nèi)酰脲衍生物采用的反應(yīng)路線如下：

本發(fā)明還提供了上述乙內(nèi)酰脲衍生物的制備方法：將1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯(ClCOOEt)在-20～0℃反應(yīng)20～30分鐘后，在疊氮化鈉(NaN₃)作用下生成1-?；B氮-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯；1-?；B氮-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯在35～110℃下經(jīng)Curtius重排生成對(duì)應(yīng)的異氰酸酯，異氰酸酯與芳酰肼5～50℃下反應(yīng)得到N’-芳甲酰取代脲基環(huán)丙烷，然后在5～50℃和堿性條件下N’-芳甲酰取代脲基環(huán)丙烷關(guān)環(huán)生成N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物。

上述1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1∶1～3。

上述NaN₃的用量為1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯摩爾量的1～4倍。

各種芳酰肼均能快速與異氰酸酯2作用得到對(duì)應(yīng)的脲3。對(duì)于帶強(qiáng)拉電子基(如：硝基，三氟甲基)的芳酰肼，為了使反應(yīng)快速進(jìn)行，最好加催化量的對(duì)甲基苯磺酸催化反應(yīng)。

本發(fā)明上述制備方法中，涉及到中間體N’-芳甲酰取代脲基環(huán)丙烷，其結(jié)構(gòu)式為：

其中R₁為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡啶基，

即N’-芳甲酰基取代脲基環(huán)丙烷為：