[發(fā)明專(zhuān)利]L-DOPA改性復(fù)合藥物緩釋支架涂層及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010195840.X
• 申請(qǐng)日: 2010-06-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101862476A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 詹紅兵;陳文平
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61L31/10
• 分類(lèi)號(hào): A61L31/10;A61L31/08;A61L31/02;A61L31/16
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種涂層材料和制備工藝，具體涉及一種L-DOPA改性有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合藥物緩釋支架涂層及其制備方法。

背景技術(shù)

自1987年Sigwart等人第一次成功引入支架后，術(shù)后輔助植入支架成為最有效的介入治療方法之一。但治療過(guò)程中的球囊擴(kuò)張或支架本身的植入所造成的創(chuàng)傷將引起人體的自我修復(fù)而產(chǎn)生一系列反應(yīng)導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。治療支架內(nèi)再狹窄里程碑式的進(jìn)步就是藥物洗脫支架（DrugElutingStents,DESs）的使用。DESs利用支架裝載藥物并將其定點(diǎn)釋放到狹窄部位，在提高藥效的同時(shí)最大程度地降低藥物對(duì)正常器官的毒副作用。自2002年在歐洲面世后，DESs已極大改進(jìn)了心血管介入術(shù)。目前DESs存在的主要問(wèn)題是：第一，裝載的藥物量不足達(dá)不到治療效果；第二，藥物釋放動(dòng)力學(xué)不佳，最常出現(xiàn)的為爆釋?zhuān)坏谌幬镒冃浴Ｒ虼耍剿髂軌蛴行аb載藥物并實(shí)現(xiàn)其程控釋放的藥物載體和涂層成為DESs領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

316L不銹鋼是臨床上大量應(yīng)用的金屬藥物洗脫支架材料之一，通過(guò)對(duì)其表面改性和藥物裝載可以改善其生物和血液相容性，降低再狹窄的發(fā)生率。常用的藥物裝載涂層有高分子,如聚對(duì)二甲苯、聚乳酸聚乙醇酸共聚物及透明質(zhì)酸等，但臨床應(yīng)用表明，使用高分子的一個(gè)負(fù)面效應(yīng)就是引發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致后期血栓的形成。SiO₂具有良好的生物相容性，SiO₂微球已被廣泛的用作藥物的靶向載體，但作為金屬支架的涂層材料除了要有一定的厚度以裝載足夠的藥物外，在支架收縮膨脹的過(guò)程中還要求涂層保持完整性，但SiO₂本身的脆性限制了其在藥物洗脫支架領(lǐng)域的應(yīng)用。

聚乙二醇PEG因其鏈段的無(wú)毒性、親水性和柔順性,被認(rèn)為是排斥非特異性蛋白質(zhì)最有效的聚合物之一，用作支架涂層材料時(shí)，可以降低血栓的形成。與SiO₂形成復(fù)合涂層后有助于改善原無(wú)機(jī)涂層的本征脆性，提高其力學(xué)性能，但PEG是一種不粘聚合物，與金屬基體的粘結(jié)性差。最近的仿生學(xué)研究發(fā)現(xiàn),在水溶液條件下,左旋多巴及其兒茶酚衍生物能自發(fā)聚合,形成強(qiáng)力附著于金屬、高分子及無(wú)機(jī)材料表面的復(fù)合層,這一現(xiàn)象為固體表面改性特別是為固定不粘聚合體PEG提供了一條新的途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種L-DOPA改性有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合藥物緩釋支架涂層及其制備方法，在保證與金屬支架間良好結(jié)合的同時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)負(fù)載藥物的緩慢釋放，有效避免爆釋現(xiàn)象。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明的L-DOPA改性有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合藥物緩釋支架涂層，所述涂層由藥物與聚合物組成；所述涂層的材料為L(zhǎng)-DOPA改性的無(wú)機(jī)SiO₂與高分子聚合物復(fù)合的涂層材料。

所述高分子聚合物為聚乙二醇PEG，其分子量為6000-30000。

本發(fā)明對(duì)金屬裸支架進(jìn)行表面預(yù)處理，達(dá)到清潔的目的，同時(shí)使金屬表面帶上大量羧基和羥基等活性集團(tuán)，由SiO₂的先驅(qū)液正硅酸四乙酯（TEOS）水解、縮聚并與PEG和藥物共混制備涂層溶液，并加入L-DOPA作為涂層改性劑，提拉法制備涂層。

本發(fā)明的制備方法包括如下步驟：

1、SiO₂先驅(qū)液的配制：TEOS水解、縮聚在乙醇和去離子水的混合溶液中進(jìn)行，TEOS、乙醇、去離子水的摩爾數(shù)比為1:2-10:2-10；水解在在酸性環(huán)境下進(jìn)行，逐滴加入無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硝酸、草酸或醋酸，調(diào)節(jié)pH值為2-4，攪拌0.5-5小時(shí)；之后，縮聚在堿性環(huán)境下進(jìn)行，逐滴加入有機(jī)堿，調(diào)節(jié)pH值為7-9；

2、涂層溶液的配制：在以上制備的SiO₂先驅(qū)液中加入分子量在6000-30000的PEG，無(wú)機(jī)SiO₂與高分子PEG的質(zhì)量比為1-99：1；同時(shí)加入藥物，藥物裝載量為SiO₂-PEG重量的0.01-10%；并加入涂層改性劑左旋多巴（L-DOPA），其與PEG-SiO₂的質(zhì)量比為0.5-5%，攪拌0.5-5小時(shí)；

3、金屬裸支架的表面預(yù)處理：將金屬裸支架放入異丙醇溶液中超聲清洗1-5h，取出用大量蒸餾水沖洗，干燥后放入20NNaOH水溶液70-90℃水浴加熱0.5-5h，取出用大量蒸餾水沖洗表面；

4、涂層的制備：采用提拉法制備涂層，涂層厚度為0.1-50微米。