[發(fā)明專利]氯沙坦鉀及其制劑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010195824.0
• 申請(qǐng)日: 2010-06-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102276586A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李元波;藍(lán)海;沙雪梅;廖建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/10
• 分類號(hào): C07D403/10;B01J31/02
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責(zé)任公司 51200
• 代理人: 張澎

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域。尤其是氯沙坦鉀合成工藝，沙坦鉀水合物、新的晶型IV氯沙坦鉀及其溶劑合物、新的晶型V氯沙坦鉀及其溶劑合物；所述化合物的制備方法；含所述化合物的組合物以及所述化合物在醫(yī)學(xué)上的用途。

背景技術(shù)

1995年，氯沙坦鉀成為第一個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床的非膚類AT拮杭劑。特別是，氛沙坦被批準(zhǔn)單獨(dú)或與其他杭高血壓藥物合用治療高血壓。氛沙坦可以其一鉀鹽口服給藥。含唯一活性成分的氛沙坦鉀片劑(Coz，aar.：Merck)及含氫氛塞嗓的復(fù)方氛沙坦鉀片劑(Hyzaar.：Merck)可通過(guò)處方購(gòu)得。

可通過(guò)多種方法制備氛沙坦鉀。例如，美國(guó)專利號(hào)5,128,355、5,138,069和5,155,118的實(shí)施例316全部D部分介紹，通過(guò)在異丙醇和庚烷的混合物中結(jié)晶分離氯.沙坦鉀鹽。據(jù)報(bào)道，所述結(jié)晶的熔點(diǎn)超過(guò)2500Ce液體藥用組合物可含有乳化劑以使不溶于液體載體的活性成分或其他賦形劑均勻分散在整個(gè)組合物中。可用于本發(fā)明液體組合物的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃茂膠、角又菜屬、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六醇十八醇混合物及十六醇。

US4197241A1報(bào)道的方法為：將氯沙坦在異丙醇中與氫氧化鉀的水溶液作用生成氯沙坦鉀，這是所有合成路線的最后環(huán)節(jié)，其前期合成路線在文獻(xiàn)中有相應(yīng)報(bào)道。由2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)和N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-聯(lián)苯基-2-]四氮唑(III)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物。但采用該工藝，需要市場(chǎng)價(jià)格相對(duì)較高的N-烷基化催化劑，且后繼工序相對(duì)復(fù)雜，生產(chǎn)成本相對(duì)較高。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的如上缺點(diǎn)或不足，本發(fā)明的目的在于研究一種2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)和N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-聯(lián)苯基-2-]四氮唑(III)為原料生產(chǎn)氯沙坦鉀的新工藝，使得生產(chǎn)條件要求相對(duì)低，原料成本較低，且操作簡(jiǎn)單，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的是采用如下的方法實(shí)現(xiàn)的：

氯沙坦鉀及其制劑的制備方法，以2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)和N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-聯(lián)苯基-2-]四氮唑(III)為原料，催化劑采用四丁基溴化胺作為N-烷基化的相轉(zhuǎn)移催化劑，進(jìn)行縮合、還原、脫保護(hù)基來(lái)合成氯沙坦；所得氯沙坦再與氫氧化鉀成鹽合成氯沙坦鉀。

采用本發(fā)明的工藝，，改用價(jià)廉的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化胺作為N-烷基化的催化劑，具有生產(chǎn)條件要求平和，操作簡(jiǎn)單，收率高的特點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明如下

圖1是現(xiàn)有技術(shù)合成目標(biāo)產(chǎn)物的工藝路線圖。

圖2是是本發(fā)明詳細(xì)合成路線圖。

具體實(shí)施方式

下面，結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作詳細(xì)的敘述。

1、原料氯沙坦鉀的制備

詳細(xì)操作步驟

①2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑(三苯甲基氯沙坦)

主要投料配比：

2-丁基-5(4)-甲酰基186.5g??(FW：186.5)????????1.0mol-4(5)-氯咪唑(II)

?N-(三苯基甲基)-5-[(4’-557.0g??(FW：557)????1.0mol溴甲基)-聯(lián)苯基-2-]四氮

唑(III)

四丁基溴化胺??????32.2g????(FW：322)???0.1mol

氫氧化鈉??????????80.0g????(FW：40)????2.0mol

硼氫化鈉??????????38.0g????(FW：38)????1.0mol

將2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)186.5g(1.0mol)，四丁基溴化胺32.2g(0.1mol)，1.0mol/L氫氧化鈉2000ml(2.0mol)和二氯甲烷2.0L混合，攪拌下加入N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-聯(lián)苯基-2-]四氮唑(III)557.0g(1.0mol)溶于1.5L??氯甲烷所得的溶液，于室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)后TLC檢測(cè)(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，反應(yīng)完全，停止攪拌，靜置分層，有機(jī)層減壓濃縮至約1000ml，制得2-丁基-4-氯-5-(甲酰基)-1-[[2’-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑的二氯甲烷液粗品。