[發明專利]無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林腸溶制劑

有效

• 申請號: 201010195587.8
• 申請日: 2010-06-05
• 公開（公告）號: CN101874786A
• 公開（公告）日: 2010-11-03
• 發明（設計）人: 金慶平;余斌;劉旭東;唐星
• 申請（專利權）人: 浙江金華康恩貝生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/48;A61K31/616;A61K47/14;A61K47/34;A61K47/38;A61J3/07
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 吳巧玲

(一)技術領域：本發明涉及藥物制劑領域，具體是使用脂質材料作為粘合劑及填充稀釋劑，采用不含有液態溶劑參與的一種無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林微丸膠囊的制備方法。

(二)背景技術：阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水楊酸，是歷史上三大經典藥物之一，作為一種歷史悠久的解熱鎮痛藥，其效用明顯價格低廉，至今仍然是應用最廣泛的解熱鎮痛抗炎藥，而且是比較和評價其他藥物的標準制劑。20世紀60年代以來，藥理研究表明，阿司匹林持久性滅活COX-1活性，抑制血小板功能，無劑量相關作用，極低濃度(nmol/L)即可迅速達到抑制作用，即具有明確的抗凝血作用，從而可以作為預防血栓的藥物。“中國專家共識”建議在一級預防中阿司匹林長期應用劑量為75～100mg/日，而在二級預防的長期應用劑量為75～150mg/日。

無論大劑量還是小劑量阿司匹林制劑，長期使用時其主要副作用是對胃腸道的刺激，解決這一問題最普遍的辦法是制備其腸溶制劑，但普通的腸溶片即使到達腸內也因為迅速崩解溶出而產生腸道副作用，且片劑受胃幽門括約肌影響很大，有報道稱其從胃部到小腸的時間為15分鐘到7小時不等從而容易造成血藥濃度很不穩定，小腸局部濃度過高，加劇腸道刺激。而微丸與片劑比較，由于釋藥微丸的集合構成了整個劑型和釋藥形為，因此個別單元的失控不會造成整個劑量的傾瀉，故局部刺激性小，廣泛的分布在胃腸中釋放藥物，釋藥穩定，生物利用度高。腸溶緩釋微丸不僅可以降低對胃的刺激，也可以在腸內緩慢釋放，很大程度上緩解其對胃腸道粘膜的刺激作用。

目前市場上沒有阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊上市，已有報道的阿司匹林腸溶微丸制劑主要有兩種制備方法，(1)采用空白微丸經粉末層積將藥物包入空白丸芯上，再包腸衣制備，(2)采用無母核離心造粒制備含藥素丸，再包腸衣制備。無論哪一種工藝過程，在制丸過程中都不可避免的使用水作為潤濕劑，而水會使阿司匹林在制丸過程中及存儲過程中發生水解，游離水楊酸含量超標，因此為了避免以上的問題，本發明對阿司匹林腸溶微丸制劑進行進一步的研究，以制備降低副作用，增加療效的微丸制劑。

(三)發明內容：本發明的任務是提供一種使用脂質材料作為粘合劑及填充稀釋劑，不含有液態溶劑參與制備的阿司匹林腸溶微丸制劑，水敏感穩定性好，載藥量大，具有顯著的腸溶特點，質量穩定，避免阿司匹林藥物對胃粘膜的刺激和外界環境對藥物的影響，降低副作用，提高該腸溶微丸制劑的存儲穩定性。

本發明的另一個任務是提供這種無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林腸溶微丸制劑的制備方法。

本發明所闡述的脂質材料主要是指由碳鏈較長的過飽和脂肪酸的甘油三酯及不同比例的甘油單酯、甘油二酯和聚乙二醇酯組成。在藥劑學上主要用作栓劑基質，表面活性劑、乳化劑等。該類材料由于具有無毒、生物可降解、價格低廉等特點，因此是一種很有潛力的藥用輔料。本發明利用該類物質熔點較低，較低溫度即可軟化，且具有一定的粘性、水不溶性等特性，使用控溫擠出滾圓方法直接制得微丸，省去了烘干的步驟，操作工序簡單，簡化工藝，縮短時間，降低了成本。本發明與其他已有的阿司匹林微丸制劑專利的區別在于，本發明載藥素丸制備過程中不需要加入潤濕粘合劑制備軟材，完全沒有水的介入，將藥物、粘合劑與填充劑利用一種不含有液態溶劑參與的無溶劑擠出技術在控溫條件下直接擠出，極大提高了水敏感藥物的穩定性；使用控溫擠出滾圓技術，較粉末層積或離心造粒法收率高，載藥量高。

本發明的無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林腸溶制劑，由含藥素丸、隔離衣和腸溶衣組成：

其中含藥素丸的組分和重量份為：

阿司匹林5～8.5份

脂質基質1.5～5.0份

釋放調節劑0～1.0份；

隔離衣增重(按聚合物計)為含藥素丸重量的1～8％，1000g素丸所需隔離衣層的組分和重量單位計為：

非pH依賴性低通透聚合物????10～80g

致孔劑????????????????????0～40g

增塑劑????2～25g

抗粘劑????0～40g

抗靜電劑??0～30g

乙醇溶液適量

腸衣增重(按聚合物算)為隔離衣丸重量的5～30％，1000g隔離衣丸所需腸衣的組分和重量單位計為：

腸溶性功能材料????50～300g

增塑劑????????????10～90g

抗粘劑????????????5～150g

抗靜電劑??????????0～50g

溶劑??????????????適量