[發明專利]吡唑-苯并咪唑類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201010194593.1
• 申請日: 2010-06-08
• 公開（公告）號: CN101857589A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 吉民;鄭友廣;鄭明
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61K31/5377;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 葉連生

技術領域

本發明本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種Aurora激酶抑制劑的合成制備技術，即吡唑苯并咪唑類衍生物及其用途。

背景技術

蛋白激酶(Protein?Kinases)包括蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(STK)和蛋白酪氨酸激酶(Protein?Tyrosine?Kinase，PTK)。其中，一種參與有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶新家族-Aurora家族被逐漸認識，它們分為3類：Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C，主要調節中心體和微管的功能，確保中心體的正確分離和胞漿的完整分裂。

Aurora激酶的功能涉及有絲分裂的各項重要事件，包括中心粒周期、紡錘體變化、染色體分離以及胞質分裂等等。在正常細胞中，Aurora激酶依靠各種形式的調控手段在特異的時間、空間表達和活化，作用于各種底物分子，從而實現不同的生物學功能。近年來，人們在大量的實驗中發現很多參與Aurora激酶調控作用的分子，主要包括三類：(1)Aurora激酶的上游調控分子，如TPX2、P53、PP1等，它們或者影響Aurora的激酶活性，或指導Aurora的定位；(2)Aurora激酶的伙伴分子，如INCENP、survivin等，它們既是磷酸化的底物，也是具有反饋性激活作用，Aurora激酶的亞細胞定位依賴其伙伴分子，反之亦然，只有完整的復合物才能執行正常功能；(3)Aurora激酶的下游底物分子，如Eg5、TACC、Damlp、H3、MgcRacGAP、vimentin等，它們可以被Aurora激酶磷酸化，分別調節中心體、紡錘體、染色體或者細胞骨架的變化。

有絲分裂出錯是基因組不穩定的原因，和腫瘤發生密切相關。腫瘤細胞中許多有絲分裂調控因子出現了遺傳表達，因此這些蛋白家族可以作為藥物治療靶點。其中，Aurora激酶是這類靶點中的一個蛋白家族。Aurora激酶家族是有絲分裂的關鍵調控因子，用于維持基因組的穩定。在腫瘤中，這種蘇氨酸/絲氨酸激酶經常發生過量表達。例如，腫瘤中AuroraA經常發生擴增，表明這種蛋白在腫瘤形成或惡化中具有重要作用。Aurora蛋白激酶調控有絲分裂的多個步驟，包括中心體復制、兩極有絲分裂紡錘體的形成、有絲分裂紡錘體染色體排列、和最重要的是精確監控紡錘體檢查點本身。

Aurora?A基因定位于染色體20q13.2部位內，在人類腫瘤中經常檢測出這一染色體部位。實際上，一些研究表明，在許多腫瘤中，均發現Aurora?A位點的擴增及伴隨AuroraA蛋白的過表達。在小鼠異種移植研究中發現，腫瘤細胞中Aurora?A的過表達促進集落形成、中心體擴增及腫瘤生長。然而，在普通細胞中Aurora?A的過表達并不能誘導細胞轉變，這表明Aurora?A還需要額外的致癌因素，例如活化Ras-信號以促進轉變。Meraldi等研究表明，緊隨著Aurora?A過表達的中心體擴增是完成胞質分裂的失敗的間接因素，產生有兩個中心體的四倍體細胞。目前，還不清楚Aurora?A的激酶活化如何在這些過表達效應起著關鍵作用，因為Aurora?A激酶死亡的過表達引起相似數量的四倍體化。在一些研究中也發現四倍體化緊隨著野生型Aurora?A的過表達，但是，引人側目的是四倍體化并未發現緊隨著Aurora?A激酶死亡的過表達。這表示集落形成和腫瘤生長需要Aurora?A激酶活化，以及在含有Aurora?A擴增的腫瘤中Aurora?A的序列分析沒有鑒定出任何激酶非活化突變。核苷酸位點19(Phe31Ile)可能調控Aurora?A蛋白穩定的多態性并腫瘤敏感性相關。

AuroraB定位于17p13.1基因區域，這一區域在人類細胞中是易變的。AuroraA信使RNA及其自身蛋白在腫瘤中頻繁過表達，同時也有報道一些腫瘤類型中蛋白表達和病重之間的相互關系。除了Aurora?B與腫瘤之間有直接的聯系外，還應注意到CPC蛋白，它與Aurora?A相互協調且受Aurora?B的調控，此蛋白在腫瘤中也過表達或上調。盡管Aurora?B與腫瘤有著較強的聯系且在有絲分裂過程中起著十分重要的作用，但是體外研究并未發現其轉化且體內也并非廣泛致腫瘤。另一重要的例外是在表達p53突變細胞中，當Aurora?B過表達時，將增加致腫瘤行為。此研究表明，Aurora?B自身不可能成為正式的癌基因，但是可與其他致癌突變協同作用促進致癌過程。于此觀念相一致的，AuroraA增強Ras介導轉化，當除去Aurora?B將抑制Ras轉化。Aurora?B可作為抗癌靶點可以通過以下研究進一步加強，即除去Aurora?B的癌細胞對烷化劑和電離輻射等治療的細胞毒效應更加敏感。